Anamnesis sebaiknya mencakup onset dan durasi timbulnya gejala. Apabila edema terjadi di tangan dan kaki pada bayi baru lahir, maka kondisi ini kemungkinan disebabkan oleh sindrom Turner. Jika pasien memiliki keluhan sesak napas dan edema, maka diperkirakan kondisi yang mendasarinya adalah gagal jantung.[1,2,4]

Evaluasi faktor risiko merupakan bagian penting lainnya dalam anamnesis. Jika terdapat riwayat inflammatory bowel disease, penyakit rematik seperti systemic lupus erythematosus, keganasan pencernaan, atau penyakit jantung seperti  congestive heart failure, maka kecurigaan klinis terhadap PLE meningkat dan membutuhkan evaluasi lebih lanjut terhadap gejala dari penyakit utama.[1,2,4]

Seperti contohnya, gangguan usus halus dengan kehilangan protein, dapat diasosiasikan diare, defisiensi vitamin larut lemak, dan anemia. Obstruksi limfatik akibat limfangiektasis dapat menyebabkan lymphopenia atau abnormal cellular immunity.[1,2,4]

Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan tanda edema perifer atau anasarka. Pasien juga dapat menunjukkan tanda distensi abdomen karena asites dan efusi. Selain itu, pada PLE primer dapat juga ditemukan diare, bloating, dan nyeri abdomen. Pada kondisi ini terjadi kehilangan imunoglobulin dan limfosit sehingga akan meningkatkan risiko infeksi oportunistik. [1-3,8]

Edema unilateral, edema wajah, macular edema (buta reversible), dan ablatio retina bilateral merupakan tanda dari limfangiektasia intestinal. Selain itu pasien dengan PLE sekunder akibat kelainan jantung akan menunjukkan tanda dan gejala gagal jantung, seperti pitting edema, efusi pleura, sesak nafas, dan peningkatan tekanan vena jugularis.[1-3,8]

Pemeriksaan Penunjang

Pemilihan pemeriksaan penunjang pada pasien yang dicurigai PLE disesuaikan dengan informasi yang diperoleh dari evaluasi awal. Apabila pasien memiliki keluhan dispnea saat beraktivitas maka pemeriksaan penunjang yang disarankan adalah ekokardiografi. Jika pasien memiliki keluhan pada bagian pencernaan dan diperkirakan penyebabnya adalah kelainan pada saluran pencernaan atas atau pun bawah, maka pemeriksaan penunjang yang disarankan adalah endoskopi atau kolonoskopi.

Jika pasien asimptomatik, para ahli menyarankan untuk memulai dengan pemeriksaan radiologi pada bagian perut untuk mencari penyebabnya. Jika dengan pemeriksaan radiologi di bagian perut masih belum dapat menemukan penyebabnya maka evaluasi dapat dilanjutkan dengan melakukan pemeriksaan endoskopi saluran pencernaan bagian atas atau kolonoskopi.[4]

Hipoproteinemia merupakan merupakan tanda paling sering ditemukan pada PLE. Hal ini dapat juga menyebabkan terjadinya penurunan imunoglobulin (IgG, IgA, IgM, tetapi IgE tidak), fibrinogen, lipoprotein, α1-antitrypsin transferrin, dan ceruloplasmin. Rapid turnover protein, seperti retinal binding protein dan prealbumin, tidak mengalami penurunan walaupun terjadi hipoproteinemia.[1,2,4]

Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium pada pasien yang dicurigai protein-losing enteropathy (PLE), direkomendasikan yang mencakup:

• Hitung darah lengkap dan diferensial
• Kimia darah, mencakup elektrolit dan aminotransferase
• Serologi celiac apabila endoskopi belum dilakukan

Sebagai tambahan, albumin serum, retinol serum, 5-hydroxyvitamin D, alpha-tocopherol, dan prothrombin time perlu diperiksa untuk menilai derajat keparahan hipoalbuminemia, dan untuk mendeteksi apakah disertai defisiensi vitamin yang larut dalam lemak.[4]

Alpha 1-antitrypsin Clearance:

PLE dapat ditegakan dengan pemeriksaan faecal clearance dari alpha 1-antitrypsin. Protein ini memiliki berat molekul yang tinggi, minimal terdegradasi di usus dan diekskresi intak. Alpha 1-antitrypsin clearance dihitung dengan feses yang dikumpulkan berjarak 24 jam dan dihitung masing masing volume feses dan alpha-1 antitrypsin.[1,2]

Alpha 1-antitrypsin clearance = (stool volume) x (stool alpha 1-antitrypsin)/ (serum alpha-1 antitrypsin).

^{Sumber: Nagra N, Dang S. Protein Losing Enteropathy. NCBI, 2021.}

Normalnya alpha 1-antitrypsin clearance berkisar dibawah 13 ml/24jam. Clearance lebih besar dari 27 ml/24 jam menandakan adanya kebocoran protein gastrointestinal yang mengindikasikan ke PLE.

Beberapa kondisi yang dapat mempengaruhi alpha 1-antitrypsin clearance, adalah:

• Diare yang disebabkan oleh kondisi apapun, dapat meningkatkan alpha 1-antitrypsin, sehingga nilai normal yang digunakan harus ditingkatkan menjadi 56 ml/24 jam
• Peningkatan asam lambung dan penurunan pH dapat menyebabkan peningkatan degradasi dari alpha 1-antitrypsin sehingga, pada pasien seperti ini harus diberikan
• Perdarahan gastrointestinal juga dapat meningkatkan alpha 1-antitrypsin clearance

• Terdapat juga hubungan dengan serum albumin, dimana ketika serum albumin menurun dibawah 3g/dL, alpha 1-antitrypsin clearance meningkat hingga 190mL/24jam
• Pada neonatus juga dapat terjadi false positif dikarenakan mekonium memiliki konsentrasi alpha 1-antitrypsin yang tinggi[1,2]

51Cr-labeled Albumin Clearance:

Tes lain seperti 51Cr-labeled albumin clearance (gold standard) yang diinjeksikan intravena, atau technetium 99m labeled serum albumin scintigraphy (99mTc-HSA) dapat dilakukan jika pasien memiliki kecurigaan PLE tinggi namun pada uji alpha 1-antitrypsin clearance memberikan hasil negatif. Pemeriksaan ini memiliki tingkat sensitivitas yang tinggi namun harganya mahal dan tidak semua layanan kesehatan menyediakan pemeriksaan ini. Pemeriksaan 99mTc-HAS, menurut beberapa studi pada anak-anak dan dewasa, dapat digunakan untuk menentukan posisi kebocoran protein serta dapat digunakan untuk melihat respon terapi.[1,2,9]

Pemeriksaan Radiologi

Pemeriksaan CT Scan dapat mendeteksi adanya obstruksi limfatik. Hal ini dapat dikonfirmasi lebih lanjut dengan melakukan pemeriksaan limfangiografi. Jika penyebab PLE dicurigai dari jantung, dapat dilakukan rontgen thorax, echocardiography, dan radionuclide scanning pada jantung.[2,3]

Pemeriksaan Endoskopi

Pada kondisi dimana PLE diperkirakan disebabkan oleh kelainan pada saluran pencernaan, baik oleh karena terjadi infeksi intestinal, erosif atau ulseratif, dapat didiagnosis dengan menggunakan pemeriksaan kontras radiografi, atau dengan endoskopi.[1,2,9]

Pemeriksaan endoskopi pada pasien dengan inflammatory bowel disease dan kolitis mikroskopik biasanya bersifat tidak spesifik sehingga perlu diikuti dengan biopsi untuk menegakkan diagnosis dan menentukan penyebab terjadinya kolitis. Endoskopi pada pasien dengan hiperplasia gastropati (misalnya Ménétrier disease, hiperplasia hiper sekretori gastropati, dan sindrom Zollinger-Ellison) akan ditemukan pembesaran pada lipatan atau rugae gaster.[4]

Pemeriksaan Histopatologi

Pemeriksaan histopatologi tergantung dari penyebab dasar PLE. Jika PLE disebabkan oleh penyakit Crohn maka dapat ditemukan granuloma dan tanda inflamasi akut atau/dan kronis di dinding usus. Pada colitis ulseratif dapat ditemukan crypt abscesses, crypt branching, peningkatan lapisan sel pada lamina propria, plasmacytosis basal, agregasi basal lymphoid. Gangguan mukosa lainnya dapat dilihat bervariasi berdasarkan penyebab lainnya.[1]

Diagnosis Banding

Diagnosis banding dari protein-losing enteropathy (PLE) sangat luas dan bervariasi, tergantung dari manifestasi klinis yang ditemukan. Diagnosis banding dari kondisi hipoalbuminemia dan edema adalah gangguan pada renal yang disertai proteinuria, atau gangguan pada hepar yang menyebabkan gangguan pada sintesis protein, dan malnutrisi protein, sindrom malabsorpsi, dan luka bakar.[1-3]