Patofisiologi hemoglobinopati kelompok pertama dan kedua berdasarkan hasil studi diakibatkan oleh adanya mutasi pada gen globin, baik itu gen globin alfa maupun beta. Defek genetik yang diakibatkan oleh mutasi gen globin ini menyebabkan terbentuknya salah satu struktur rantai globin yang abnormal atau penurunan produksi yang signifikan pada rantai globin tertentu pada hemoglobin penderita hemoglobinopati. Kedua kelompok hemoglobinopati dapat ditemukan secara bersamaan pada satu individu.[4,5]

Defek yang terjadi pada hemoglobinopati kelompok pertama terjadi akibat adanya substitusi salah satu asam amino dengan yang lainnya (contohnya pada sickle cell Hb atau HbS), terhapusnya sebagian rantai asam amino (Hb Gun Hill), hibridisasi abnormal antara dua rantai asam amino (Hb Lepore) atau pemanjangan abnormal rantai globin (Hb Constant Spring). Terbentuknya Hb abnormal tersebut yang menyebabkan terjadinya patofisiologi untuk masing-masing penyakit hemoglobinopati.[4]

Defek yang terjadi pada kelompok kedua terjadi akibat adanya sejumlah mutasi heterogen yang menyebabkan terjadinya ekspresi abnormal gen globin yang sehingga tidak terjadi sintesis atau sintesis yang sangat minimal rantai globin. Hal ini dapat diamati pada pasien thalassemia. Sindrom thalassemia dibagi lagi menjadi kelompok-kelompok yang penentuannya bergantung pada mutasi yang terjadi pada rantai alfa atau beta pada pasien thalassemia.[4,6]