Patofisiologi granuloma umbilikal berhubungan dengan pembentukan jaringan granuloma berlebihan di umbilikus setelah proses pelepasan tali pusat dari tunggulnya. Pada kondisi normal, tali pusat akan terpisah dari tunggulnya setelah hari ke 7 hingga 15 setelah pemotongan tali pusat.

Setelah pemotongan tali pusat ini, terjadi serangkaian proses inflamasi yang menyebabkan basis umbilicus mengalami penyembuhan membentuk sel epitel skuamosa. Selanjutnya, akan terbentuk jaringan granulasi yang berdegenerasi dalam 2–3 minggu. Apabila proses degenerasi tidak terjadi, inflamasi menyebabkan sel endotel tumbuh berlebihan dan proses epitelisasi tidak adekuat. Secara histopatologi, jaringan ini terdiri dari fibroblas, kapiler, endotel, dan sel-sel inflamasi.[3,6]

Granuloma umbilikal juga dapat terjadi akibat tertundanya proses pemisahan tali pusat dari umbilikus akibat adanya infeksi. Hal ini menyebabkan terjadinya proses inflamasi dengan banyaknya jaringan granulasi yang mencegah terbentuknya jaringan epitel.