Kelainan atau alterasi genetik merupakan ciri khas patofisiologi Ewing sarcoma. Fusi gen FET-ETS merupakan patognomonik Ewing sarcoma. Fusi gen FET-ETS disebabkan oleh translokasi, terutama pada t(11;22)(q12;q24). Translokasi ini menyebabkan gen famili FET, yaitu Ewing sarcoma breakpoint region 1 protein (ESWR1) mengalami fusi dengan gen famili ETS, yaitu friend leukaemia integration 1 transcription factor (FL11).

Terdapat berbagai subtipe transkripsi ESWR1-FL11 yang tergantung pada lokasi breakpoints fusi. Pada 15–20% kasus Ewing sarcoma tanpa fusi ESWR1-FL11, ditemukan variasi fusi antara ESWR1 dan gen famili ETS lain, seperti ERG. Berbagai variasi fusi FET-ETS ini mungkin berpengaruh terhadap luaran pasien.

Fusi ESWR1-FL11 akan berikatan dengan DNA dan bertindak sebagai faktor transkripsi menyimpang, yang mengatur berbagai gen dalam regulasi siklus sel, migrasi sel, transduksi sinyal, aktivitas telomerase, dan fungsi sel lainnya.

Selain itu, transkripsi menyimpang oleh fusi ESWR-FL11 menyebabkan terbentuknya R loops, yang merupakan struktur tersusun oleh DNA-RNA hybrid dan non-template single-stranded DNA. R loops mungkin menyebabkan sensitisasi Ewing sarcoma ke poly ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors melalui sekuestrasi dan inaktivasi breast cancer type 1 susceptibility protein (BBRCA1) yang memiliki peran penting dalam perbaikan kerusakan DNA.[2,4,5]

Cell of Origin

Kurangnya keberagaman subtipe genetik Ewing sarcoma memunculkan kemungkinan bahwa penyakit ini berasal dari satu turunan sel yang sama dengan variasi perkembangan dan pengaruh lingkungan yang berbeda. Namun, belum diketahui secara pasti jenis sel apa yang menjadi sel asal (cell of origin) Ewing sarcoma.

Berbagai jenis sel telah lama diajukan sebagai cell of origin Ewing sarcoma, seperti endotelial, hematopoietik, fibroblastik, neural crest, mesenkimal progenitor/sel punca, hingga neural derived mesenchymal cell. Penentuan cell of origin dapat dinilai dari presentasi mikroskopik Ewing sarcoma sebagai undifferentiated small round blue cell tumor.

Keterbatasan pengetahuan terhadap cell of origin menyebabkan analisis terhadap sel prakanker fase awal tidak dapat dilakukan.[2,4]

Microenvironment

Seperti penyakit keganasan lainnya, Ewing sarcoma harus menghadapi keadaan lingkungan mikro (microenvironment) yang keras untuk tetap bertahan hidup. Berbagai keadaan stres terhadap Ewing sarcoma justru meningkatkan perilaku agresifnya.

Hipoksia merangsang peningkatan pembentukan CXC-chemokine receptor 4 (CXCR4) yang meningkatkan invasi Ewing sarcoma. Selain itu, hipoksia merangsang neuropeptide Y (NPY) yang dapat meningkatkan pertumbuhan dan kemampuan invasi tulang. Selain mampu untuk beradaptasi, Ewing sarcoma juga mampu memberikan sinyal kepada berbagai jenis sel yang ada pada relung (niche) tumor dan memengaruhi patogenesisnya.

Pada relung sumsum tulang, sinyal tersebut, yaitu insulin-like growth factor (IGF), dibutuhkan pada transformasi ESWR1-FL11, pertumbuhan Ewing sarcoma, dan angiogenesis. Sedangkan platelet-derived growth factor (PDGF) dibutuhkan pada motilitas dan invasi Ewing sarcoma dan IL-6 dibutuhkan pada resistensi apoptosis sel tumor.[2,4]

 

 

Direvisi oleh: dr. Hudiyati Agustini