Facebook 
Masuk dengan Email
Farmakologi Mercaptopurine
Farmakologi mercaptopurine atau merkaptopurin adalah diaktivasi secara intraseluler oleh enzim hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) untuk membentuk 6-thioinosine monophosphate (TIMP), yang kemudian TIMP dirubah menjadi 6-thioguanine triphosphate (6-TGTP). Inkorporasi 6-TGTP ke dalam DNA menyebabkan miscoding selama proses replikasi DNA sehingga memicu terjadinya kematian sel yang terprogram.[3,8]
Farmakodinamik
Farmakodinamik merkaptopurin di dalam tubuh mengalami metabolisme ekstensif. Tiga rute transformasi utama merkaptopurin terdiri dari satu jalur anabolik dan dua katabolik. Merkaptopurin diaktivasi secara intraseluler oleh enzim hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT) untuk membentuk 6-thioinosine monophosphate (TIMP). TIMP dapat menghambat sintesis purin de novo. Proses metabolisme selanjutnya mengubah TIMP menjadi 6-thioguanine triphosphate (6-TGTP), di mana inkorporasi 6-TGTP ke dalam DNA akan menyebabkan miscoding dalam replikasi DNA sehingga menyebabkan kematian sel. Karena itu, merkaptopurin merupakan agen sitotoksik yang dapat diberikan pada penderita leukemia.[3,8]
Farmakokinetik
Farmakokinetik merkaptopurin adalah rata-rata diabsorpsi 50% dari dosis saat diberikan peroral. Bioavailabilitas sekitar 5‒37%, dan berikatan dengan protein plasma sekitar 19% pada saat konsentrasi plasma mencapai 10-50 µg/ml. Metabolisme terjadi di hepar. Ekskresi terjadi melalui urin (46%) dalam bentuk utuh dan metabolit. Waktu paruh eliminasi merkaptopurin dengan bentuk sediaan suspensi adalah sekitar 2 jam.[1,3,6,8,9]
Absorbsi
Studi klinik menunjukkan bahwa absorpsi merkaptopurin yang diberikan secara oral bervariasi, rata-rata 50% dari dosis yang diberikan. Bioavailabilitas berkisar antara 5‒37% (rata-rata 16%). Bioavailabilitas yang rendah disebabkan adanya metabolisme lintas pertama saat obat diabsorpsi melalui dinding usus ke sirkulasi porta dan dimetabolisme oleh xanthin oxidase di usus dan hati. Karena itu, adanya makanan dapat mengurangi bioavailabilitas obat ini. Sekitar 2 jam setelah pemberian secara oral, kadar puncak di plasma tercapai, yaitu dengan konsentrasi 0,3‒1,8 µg.[1,3,6,8]
Distribusi
Ikatan dengan protein plasma sekitar 19% pada saat konsentrasi plasma mencapai 10‒50 µg/ml. Volume distribusi mencapai 0,9 L/kg. Merkaptopurin dapat melintasi sawar darah-otak.[1,9]
Metabolisme
Metabolisme terjadi di hepar. Merkaptopurin merupakan prodrug yang harus diaktivasi menjadi bentuk metabolit aktifnya yaitu thioguanine nucleotide (TGN). Merkaptopurin dikatabolisme oleh thiopurine S-methyltransferase (TPMT) menjadi basa metilmerkaptopurin inaktif, yang menyebabkan berkurangnya bentuk aktif TGN yang tersedia. Varian alel TPMT berhubungan dengan aktivitas enzim yang rendah dan efek farmakologis thiopurine. Selain itu, nucleotide diphosphatase (NUDT15) mengkatalis konversi metabolit thioguanine triphosphate (TGTP) sitotoksik menjadi thioguanine monophosphate yang kurang toksik. Defek pada degradasi TGTP yang dimediasi NUDT15 menyebabkan semakin banyak TGTP yang tersedia dan mengakibatkan kerusakan DNA dan apoptosis.[1,6]
Eliminasi
Ekskresi terjadi melalui urin (46%) dalam bentuk utuh dan metabolit. Waktu paruh eliminasi (t 1/2) merkaptopurin berkisar antara 47 menit hingga 2 jam.[3,6]
Resistensi
Resistensi terhadap merkaptopurin dapat disebabkan oleh peningkatan aktivitas transporter transmembran, yaitu P-glycoprotein (P-gp), sehingga terjadi peningkatan efluks merkaptopurin dan metabolitnya disertai penurunan uptake. Hal ini menyebabkan berkurangnya akumulasi merkaptopurin di dalam sel.[10,11]
