Selain itu, hydroxyurea juga bekerja spesifik pada fase S yang kemudian menyebabkan penghentian siklus sel stadium G1 atau sintesis pre–DNA yang merupakan stadium sensitif terhadap efek radiasi, sehingga dapat meningkatkan sensitivitas tumor terhadap terapi radiasi.[1–3]

Efek inhibisi sintesis DNA oleh hydroxyurea juga dapat mempersulit proses perbaikan kerusakan sel pada sel yang tidak terbunuh oleh radiasi, sehingga menurunkan tingkat kelangsungan hidup sel. Sampai saat ini, tidak ditemukan efek hydroxyurea pada sintesis RNA dan protein.[2,3]

Farmakokinetik

Farmakokinetik hydroxyurea dapat dilihat berdasarkan absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi.

Absorpsi

Hydroxyurea akan segera diabsorpsi setelah dikonsumsi dengan rute oral. Absorpsi hydroxyurea dilakukan dengan difusi pasif pada dinding usus. Hydroxyurea dengan dosis 20–40 mg/kgBB memiliki tingkat absorpsi yang baik.

Bioavaibilitas hydroxyurea dilaporkan sebesar ≥80% pada penggunaan rute oral. Kadar plasma puncak dicapai dalam waktu 1–5 jam setelah konsumsi. Efek makanan terhadap absorpsi obat sampai sekarang tidak diketahui.[1–3]

Distribusi

Hydroxyurea terdistribusi dengan cepat ke seluruh tubuh dan juga melewati plasenta. Distribusi hydroxyurea terhadap sel dilakukan dengan difusi pasif. Volume distribusi hydroxyurea sama dengan cairan tubuh total, yaitu 0,5–1,6 L/kgBB.

Hydroxyurea juga ditemukan pada cairan serebrospinal, berarti obat ini dapat melewati sawar darah otak. Selain itu, obat ini juga ditemukan pada cairan asites, dengan perbandingan plasma dan cairan asites dari 2:1 sampai 7,5;1. Plasma protein binding hydroxyurea dilaporkan sebesar 75–80%. Hydroxyurea terkonsentrasi pada leukosit dan eritrosit.[1–3]

Metabolisme

Lebih dari 50% hydroxyurea dimetabolisme di hati. Selain itu, sebagian kecil hydroxyurea juga ditemukan dapat didegradasi oleh bakteri usus dengan urease.[1–3]

Ekskresi

Hydroxyurea diekskresi di hati dan ginjal. Sebanyak 80% dari hydroxyurea akan dieliminasi melalui urin dalam waktu 12 jam. Klirens hydroxyurea pada ginjal adalah 1,8–2,1 L/jam/m².[1–3]

Resistensi

Resistensi hydroxyurea telah dilaporkan pada pasien trombositemia esensial dan polisitemia vera. Sekitar 10% pasien trombositemia esensial tidak ditemukan mengalami penurunan trombosit pada pemberian dosis hydroxyurea yang direkomendasikan.[9]

Pasien trombositemia esensial dapat dinyatakan resistensi/intoleransi hydroxyurea apabila ditemukan:

• Hitung trombosit >600.000/μL setelah pemberian 3 bulan hydroxyurea dengan minimal dosis 2 gram/hari (2,5 gram/hari pada pasien dengan berat badan lebih dari 80 kg)
• Trombosit >400.000/μL dan leukosit <2500/μL atau Hb <10 gram/dl pada pemberian hydroxyurea pada dosis apapun
• Ulkus kaki atau manifestasi mukokutaneus yang berat pada pemberian hydroxyurea
• Demam yang berhubungan dengan hydroxyurea[9]

Resistensi hydroxyurea pada pasien polisitemia vera juga telah dilaporkan pada beberapa studi. Kriteria resistensi hydroxyurea pada pasien polisitemia vera adalah:

• Setelah konsumsi hydroxyurea minimal 2 gram/hari selama 3 bulan, pasien masih membutuhkan flebotomi untuk menjaga hematokrit <45%
• Myeloproliferasi tidak terkontrol (contoh, hitung trombosit >400 x 10⁹/L dan leukosit >10 x 10⁹/L) setelah konsumsi hydroxyurea minimal 2 gram/hari selama 3 bulan
• Gagal menurunkan splenomegali masif sebanyak 50% yang diukur dengan palpasi atau gagal menurunkan gejala yang berhubungan dengan splenomegali setelah konsumsi hydroxyurea minimal 2 gram/hari selama 3 bulan
• Hasil pemeriksaan hitung neutrofil absolut <1,0 x 10⁹/L atau hitung trombosit <100 x 10⁹/L atau hemoglobin <10 g/dL saat dosis terendah hydroxyurea dibutuhkan untuk mencapai respons klinis hematologi parsial atau komplit
• Terdapatnya ulkus pada kaki atau toksisitas nonhematologik berat yang berhubungan dengan pemberian hydroxyurea[10,11]

 

Direvisi oleh: dr. Felicia Sutarli