Aksi obat terjadi melalui penghambatan nonspesifik fosfodiesterase yang meningkatkan kadar cyclic adenosine monophosphate (cAMP) intraseluler. Namun, karena konsentrasi pentoxifylline yang dicapai dalam praktik klinis jauh lebih rendah daripada yang diperlukan untuk menghambat PDE secara bermakna, saat ini diduga bahwa sebagian besar efeknya diperantarai melalui peningkatan respons reseptor adenosin A2A.

Peningkatan kadar cAMP mengaktifkan protein kinase A (PKA), yang kemudian menghambat aktivasi faktor transkripsi NF-κB sehingga menurunkan produksi sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-1, dan IL-6, serta molekul adhesi vaskular seperti ICAM-1 dan VCAM-1. Selain itu, pentoxifylline menghambat jalur p38 MAPK dan ERK yang berperan dalam pembentukan radikal oksigen oleh neutrofil, sehingga memberikan efek antioksidan.

Aktivasi PKA juga meningkatkan aktivitas CREB yang menghambat sinyal transforming growth factor-β1 (TGF-β1), sehingga menurunkan sintesis kolagen, fibronektin, connective tissue growth factor, dan mediator fibrosis lainnya. Melalui kombinasi efek hemorheologis, antiinflamasi, antioksidan, dan antifibrotik tersebut, pentoxifylline dapat memperbaiki mikrosirkulasi jaringan dan mengurangi kerusakan jaringan.[7]

Farmakokinetik

Pentoxifylline merupakan obat yang diabsorbsi sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi puncak dalam plasma tercapai setelah 1 jam.[1,7]

Absorpsi

Pentoxifylline hampir seluruhnya diserap setelah pemberian oral, tetapi bioavailabilitas sistemiknya relatif rendah, hanya sekitar 20–30%, karena mengalami metabolisme lintas pertama (first-pass metabolism) yang ekstensif di hati dan eritrosit.

Setelah pemberian oral bentuk lepas cepat, kadar puncak plasma (Tmax) umumnya dicapai dalam waktu 0,3–0,4 jam, sedangkan sediaan lepas lambat (extended-release) memperpanjang Tmax menjadi sekitar 2–4 jam dan menghasilkan fluktuasi kadar plasma yang lebih stabil. Makanan dapat memperlambat waktu tercapainya kadar puncak plasma, tetapi tidak mengurangi jumlah obat yang diserap secara keseluruhan.[1,7]

Distribusi

Pentoxifylline memiliki distribusi jaringan yang luas dengan volume distribusi sekitar 4,15 ± 0,85 L/kg setelah pemberian intravena. Berbeda dengan banyak obat lain yang berikatan kuat dengan protein plasma, pentoxifylline diketahui sekitar 45% berikatan dengan membran eritrosit.

Distribusi ke eritrosit berkontribusi pada efek hemorheologis pentoxifylline, yaitu meningkatkan fleksibilitas sel darah merah dan memperbaiki aliran darah mikrosirkulasi. Selain itu, interkonversi antara pentoxifylline dan metabolit M1 sebagian besar terjadi di dalam eritrosit, sehingga sel darah merah berfungsi tidak hanya sebagai target farmakodinamik tetapi juga sebagai tempat metabolisme obat.[1,7]

Metabolisme

Segera setelah absorpsi, pentoxifylline dimetabolisme menjadi beberapa metabolit aktif, terutama M1 (lisofylline), M4, dan M5, yang muncul dalam plasma dalam jumlah lebih besar dibandingkan obat induknya. Konsentrasi plasma metabolit M1 dan M5 masing-masing dapat mencapai sekitar lima dan delapan kali lebih tinggi daripada pentoxifylline itu sendiri.

Pentoxifylline mengalami reaksi reduksi yang bergantung pada NADPH untuk membentuk metabolit M1 (lisofylline), yang kemudian dapat dioksidasi kembali menjadi pentoxifylline. Karena klirens pentoxifylline melebihi aliran darah hati dan rasio metabolit M1 terhadap obat induk tidak banyak berubah pada pasien sirosis, diperkirakan bahwa eritrosit merupakan lokasi utama interkonversi pentoxifylline–M1, meskipun proses ini juga terjadi di hati.

Berbeda dengan M1 yang dapat mengalami reaksi reversibel, metabolit M4 dan M5 terbentuk melalui oksidasi ireversibel di hati. Beberapa data menunjukkan bahwa enzim CYP1A2 berperan dalam pembentukan metabolit tertentu dan dalam oksidasi kembali lisofylline menjadi pentoxifylline. Dari seluruh metabolit yang terbentuk, M5 merupakan metabolit dominan dalam sirkulasi dan ekskresi.[7]

Eliminasi

Pentoxifylline dieliminasi dengan cepat dari tubuh. Waktu paruh eliminasi obat induk relatif pendek, yaitu sekitar 0,39–0,84 jam, sedangkan metabolit utamanya memiliki waktu paruh sedikit lebih panjang, sekitar 0,96–1,61 jam.

Ekskresi terjadi hampir seluruhnya melalui ginjal. Sekitar 57–65% dosis diekskresikan dalam urin sebagai metabolit M5, sedangkan metabolit M4 diekskresikan dalam jumlah yang lebih kecil. Pentoxifylline tidak berubah dan metabolit M1 masing-masing menyumbang kurang dari 1% dari dosis yang ditemukan dalam urin.

Jalur fekal hanya berperan kecil, yaitu kurang dari 4% dari dosis yang diberikan. Klirens sistemik pentoxifylline cukup tinggi, sekitar 3,62 ± 0,75 L/jam/kg pada individu sehat, tetapi menurun secara bermakna pada pasien dengan sirosis hati, sehingga paparan obat dan metabolit dapat meningkat pada kelompok pasien tersebut.[7]

 

 

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha