Patofisiologi roseola melibatkan infeksi Human Herpes Virus (HHV). Roseola umumnya disebabkan oleh infeksi HHV-6B, tetapi dapat pula disebabkan oleh infeksi HHV-6A dan HHV-7.

Pada roseola, HHV bereplikasi terutama di leukosit dan kelenjar saliva selama infeksi primer. HHV masuk ke dalam sel melalui interaksi dengan CD46. Pada anak yang terinfeksi HHV-6 dapat ditemukan kadar metalloproteinase 9 dan inhibitor metalloproteinase 1 yang tinggi dalam serum, yang dapat menyebabkan disfungsi sawar darah otak, sehingga menyebabkan kejang demam. Masa inkubasi penyakit yaitu 12 hari, dengan rerata selama 5-15 hari.

Setelah infeksi primer, HHV menetap atau bersifat laten pada sel monosit dan makrofag pada kelenjar saliva dan jaringan otak yang tidak menyebabkan gangguan pada pasien imunokompeten. Meski demikian, HHV dapat mengalami reaktivasi dan menyebabkan morbiditas serta mortalitas pada pasien imunokompromais, seperti pada pasien yang menjalani transplantasi organ dan pasien HIV.