Amenorrhea primer dapat disebabkan oleh kondisi bawaan yang terkait dengan perkembangan abnormal saluran reproduksi dan genitalia eksterna. Kondisi ini seringkali berkaitan dengan kelainan anatomi, gonad, dan kromosom. Agenesis duktus Mullerian menyebabkan tidak adanya sebagian atau seluruh struktur Mullerian yang terdiri dari tuba fallopi, uterus, dan sepertiga bagian atas vagina.

Biasanya pasien memiliki fungsi ovarium normal, genitalia eksterna yang normal, dan perkembangan seks sekunder yang normal Pada beberapa kasus yang berhubungan dengan abnormalitas reseptor androgen, sering didapati rambut kemaluan yang jarang sedangkan payudara tetap berkembang karena adanya estrogen.

Obstruksi kongenital pada saluran keluar menstruasi meliputi himen imperforata atau himen yang tidak berlubang, septum vagina transversal, dan agenesis vagina. Kelainan obstruktif biasanya muncul dengan keluhan nyeri panggul siklik dan perkembangan pubertas normal.[2,6]

Kelainan Hipotalamus dan Pituitari

Kelainan pada hipotalamus mengakibatkan gonadotropin-releasing hormone (GnRH) yang abnormal, selanjutnya akan mengakibatkan rendahnya sekresi follicle-stimulating hormone (FSH) dari kelenjar pituitari. Kelainan primer kelenjar pituitari dapat mengakibatkan rendahnya sekresi FSH. Dalam kedua kasus tersebut, FSH yang beredar tidak mencukupi untuk merangsang folikel ovarium agar matang.

Karena ovarium tidak matang, maka folikel tidak menghasilkan estrogen. Endometrium tidak dapat berkembang tanpa estrogen sehingga menstruasi tidak terjadi. Tanpa adanya perkembangan folikel yang tepat, tidak akan terjadi lonjakan luteinizing hormone (LH), ovulasi, atau produksi progesteron fase luteal. Etiologi hipotalamus dan pituitari pada amenorrhea primer, kadar FSH dan estrogen rendah, seringkali dikenal sebagai hipogonadisme hipogonadotropik.[2,6,7]

Penyebab intrakranial yang paling sering dari amenorrhea primer adalah keterlambatan konstitusional pertumbuhan dan pubertas yang mana kondisi sementara dalam pematangan aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium (HPO) karena variasi genetik individu, serta amenorrhea hipotalamus fungsional yang sering terjadi karena pola makan, olahraga berlebih, latihan atletik, atau stress emosional.[2]

Penyebab Terkait Hipotalamus dan Pituitari Lainnya

Penyebab amenorrhea primer terkait hipotalamus dan hipofisis lainnya tergolong langka. Mutasi genetik yang dapat menyebabkan kelainan di antaranya adalah Sindrom Kallman. Sindrom ini ditandai dengan amenorrhea, pubertas tertunda ,dan kurangnya neuron olfaktorius yang menyebabkan amenorrhea.

Penyebab lain yaitu penyakit infiltratif seperti kanker, infark atau nekrosis hipofisis, tumor yang mensekresi prolaktin, tumor hipofisis yang mensekresi lain yang mempengaruhi aksis hipotalamus-pituitari-ovarium, hormon perangsang tiroid atau hormon pertumbuhan, kraniofaringioma, penyakit autoimun, dan sindrom sella kosong akibat penyusutan kelenjar pituitari secara struktural, traumatik, atau iatrogenik.[2]

Disfungsi Ovarium

Disfungsi ovarium merupakan salah satu penyebab amenorrhea primer yang paling umum. Pasien dengan disfungsi ovarium primer biasanya memiliki fungsi normal pada hipotalamus dan kelenjar pituitari, tetapi ovarium tidak responsif. Hal tersebut mengakibatkan produksi estrogen rendah, pertumbuhan endometrium kurang, dan karena kurangnya umpan balik negatif di kelenjar pituitari mengakibatkan peningkatan kadar FSH.

Kelainan tersebut dikenal sebagai hipogonadisme hipergonadotropik. Amenorrhea primer akibat disfungsi ovarium paling sering terjadi karena disgenesis gonad, yang dapat terlihat pada sindrom Turner kariotipe 45,X atau pada pasien dengan mosaikisme. Disfungsi gonad juga dapat terjadi pada pasien dengan disgenesis gonad murni dengan kariotipe 46,XX atau 46,XY.[2,6,7]

Insufisiensi ovarium primer juga dapat menyebabkan amenorrhea primer. Penyebab insufisiensi ovarium primer di antaranya adalah sindrom Fragile X, kemoterapi, radiasi, penyakit autoimun, serta defisiensi enzim yang memengaruhi produksi hormon ovarium.[2]