Terapi antisekretori jangka panjang menggunakan PPI merupakan standar utama dan dapat diberikan dalam jangka panjang bahkan seumur hidup, dengan penyesuaian dosis berdasarkan evaluasi sekresi asam lambung secara berkala.

Dosis sering perlu dititrasi naik-turun sesuai respons klinis, dan pada sebagian pasien dapat ditemukan kebutuhan dosis tinggi, terutama pada kondisi seperti gastroesophageal reflux disease (GERD) berat atau sekresi asam basal yang tinggi. Namun, terapi jangka panjang ini perlu dipantau karena dapat menyebabkan defisiensi vitamin B12 akibat penekanan asam lambung yang berlebihan.

Pada kasus yang refrakter terhadap PPI atau antagonis H2, dapat dipertimbangkan terapi tambahan, yang salah satunya adalah analog prostaglandin seperti misoprostol, untuk mengurangi sekresi asam dan melindungi mukosa, serta terapi nyeri seperti blok pleksus celiac pada kasus tertentu.

Analog somatostatin seperti octreotide atau lanreotide juga dapat digunakan untuk menekan sekresi gastrin, meskipun respons klinis bervariasi. Pada pasien dengan tumor yang dapat direseksi, pembedahan tetap menjadi terapi definitif utama. Pada penyakit metastatik dapat dipertimbangkan kemoterapi, interferon, terapi berbasis somatostatin, hingga prosedur seperti reseksi metastasis hati atau bahkan transplantasi hati pada kasus terpilih.[7]

Proton Pump Inhibitor (PPI)

PPI seperti omeprazole, pantoprazole, atau esomeprazole, merupakan terapi lini pertama dan pilihan utama untuk mengendalikan hipersekresi asam lambung pada sindrom Zollinger-Ellison. PPI secara efektif memblokade sekresi asam lambung dengan berikatan secara ireversibel dan menghambat pompa ATPase hidrogen-kalium pada permukaan luminal membran sel parietal.[1-3]

Dosis awal yang direkomendasikan untuk sindrom Zollinger-Ellison tanpa komplikasi, yaitu tanpa MEN-1, GERD sedang-berat, atau pasca operasi Billroth II, adalah setara dengan omeprazol 60 mg sekali sehari.

Pada kasus sindrom Zollinger-Ellison dengan komplikasi, yaitu dengan MEN-1, GERD berat, atau pasca operasi lambung, dosis yang direkomendasikan setara omeprazole 40-60 mg dua kali sehari.[5]

PPI intravena diindikasikan pada pasien dengan perdarahan gastrointestinal yang signifikan secara klinis. Omeprazole, pantoprazole, dan esomeprazole adalah PPI yang tersedia dalam formulasi intravena. Setelah kontrol klinis yang efektif tercapai, disarankan melakukan pengurangan dosis secara bertahap.[1]

Penggunaan PPI jangka panjang dapat menimbulkan efek samping seperti gangguan ginjal, peningkatan risiko infeksi, malabsorpsi nutrisi, hipergastrinemia, karsinoid lambung, dan polip kelenjar fundus. Oleh karena itu, pemantauan berkala sangat dianjurkan.[2,3,5]

Antagonis Reseptor H2

Sebelum PPI, antagonis reseptor H2 seperti cimetidine dan ranitidine, digunakan untuk mengontrol hipersekresi asam pada sindrom Zollinger-Ellison. Meski demikian, obat golongan ini memerlukan dosis tinggi (4-8 kali lebih tinggi) dan pemberian lebih sering (setiap 4-6 jam).

Famotidine memiliki durasi kerja 30% lebih lama dibandingkan antagonis reseptor H2 lain, sehingga bisa digunakan sebagai terapi sementara saat PPI dihentikan untuk pemeriksaan diagnostik.[1-3,5]

Analog Prostaglandin

Untuk sindrom Zollinger-Ellison yang refrakter terhadap PPI atau antagonis reseptor H2, analog prostaglandin, seperti misoprostol dapat dipertimbangkan sebagai tambahan untuk perlindungan lapisan usus dengan membatasi sekresi asam lambung. Blokade pleksus celiac serta neurolisis dapat membantu manajemen nyeri.[7]

Analog Somatostatin (SSA)

Octreotide dan lanreotide efektif menghambat pelepasan gastrin dan mengontrol sekresi asam berlebih, namun jarang digunakan sebagai terapi utama karena memerlukan pemberian parenteral. SSA memiliki efek antiproliferatif karena ekspresi reseptor somatostatin yang tinggi pada gastrinoma. Indikasi penggunaan SSA adalah meliputi pasien yang tidak dapat minum obat oral.[3,5]

Pada kasus di mana tumor primer tidak dapat dilokalisasi, terapi konservatif dengan PPI dan octreotide dapat mengontrol gejala secara efektif, seperti dilaporkan dalam kasus pasien dengan diare berat dan kadar gastrin >9000 pg/mL yang membaik dalam 4 minggu.[2]

Oleh karena itu, pedoman klinis merekomendasikan penggunaan SSA pada pasien dengan kasus lanjut yang tidak dapat menjalani operasi untuk menghambat pertumbuhan tumor. Penelitian menunjukkan peningkatan signifikan dalam kelangsungan hidup bebas progresi pada pasien dengan neoplasma neuroendokrin lanjut berdiferensiasi baik yang non-fungsional.[3]

Sunitinib (Inhibitor Tirosin Kinase)

Pada kasus sindrom Zollinger-Ellison yang tidak dapat dioperasi, terdapat metastasis hati, atau keterlibatan kelenjar getah bening, diperlukan terapi antiproliferatif. Pemberian sunitinib (inhibitor tirosin kinase) telah dilaporkan mampu meningkatkan kelangsungan hidup dari 5,5 menjadi 11,4 bulan pada pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas lanjut.[1,2]

Everolimus (penghambat mTOR)

Everolimus (penghambat mTOR) telah disetujui untuk neuroendocrine neoplasm (NEN) lanjut dan NEN ekstrapankreatik, serta menunjukkan peningkatan kelangsungan hidup bebas progresi dari 4,6 menjadi 10,0 bulan. Namun, belum ada studi spesifik mengenai efek sunitinib/everolimus dalam setting spesifik gastrinoma.[1,2]

Kombinasi Capecitabine dan Temozolomide

Pemberian capecitabine dan temozolomide telah dilaporkan menghasilkan tingkat respons 30-70% pada tumor neuroendokrin pankreas metastatik, dengan kelangsungan hidup rata-rata 73,2 bulan dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 58,6%.[1,2]

Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT)

Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) adalah terapi untuk tumor neuroendokrin yang mengekspresikan reseptor somatostatin, dengan menggunakan analog somatostatin berlabel radioaktif. Reseptor somatostatin sst2a teridentifikasi pada 93% kasus tumor neuroendokrin gastroenteropankreatik.[2]

Peptida yang paling umum digunakan adalah DOTATOC dan DOTATATE, dengan Lutetium-177 (Lu-177) lebih sering digunakan daripada Yttrium-90 (Y-90) karena toksisitas ginjal yang lebih rendah. Uji klinis mengonfirmasi efikasi PRRT dalam hal kelangsungan hidup bebas progresi, respons pengobatan, toksisitas yang dapat diterima, dan overall survival.[1,2]

Pembedahan

Eksisi bedah gastrinoma merupakan satu-satunya metode pengobatan kausatif pada sindrom Zollinger-Ellison. Saat ini, pedoman merekomendasikan eksisi bedah untuk kasus sporadis maupun MEN-1/ZES, jika pengangkatan tumor total memungkinkan, karena tindakan ini terbukti menurunkan risiko metastasis hati (penentu prognosis utama) dan meningkatkan kesintasan.[1,3]

Sindrom Zollinger-Ellison Sporadis

Pada kasus sindrom Zollinger-Ellison sporadis, pada pasien dengan tumor yang berpotensi dapat direseksi, laparotomi eksplorasi rutin dengan tujuan kuratif direkomendasikan, kecuali jika ada kontraindikasi bedah. Menurut bukti ilmiah, reseksi gastrinoma menghasilkan kesembuhan total pada 50–60% pasien, dan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit setelah 10 tahun adalah 35–40%.[3,13]

Reseksi bedah pada pasien sindrom Zollinger-Ellison mencegah kemungkinan terjadinya metastasis hati dan meningkatkan kelangsungan hidup. Gastrinoma sporadis yang terletak jauh dari duktus pankreatikus dapat diangkat secara lokal atau dienukleasi. Reseksi yang lebih luas diperlukan untuk tumor yang berjarak kurang dari 3 mm dari duktus pankreatikus.[3]

Karena metastasis hati merupakan indikator prognostik yang penting, eksplorasi hati intraoperatif direkomendasikan. Limfadenektomi harus dilakukan secara rutin karena tingginya frekuensi metastasis kelenjar getah bening.[3]

MEN-1/ZES

Pada kelompok pasien dengan sindrom MEN-1, sering ditemukan perubahan metastatik pada kelenjar getah bening, gastrinoma duodenum multipel, dan tumor neuroendokrin pankreas lainnya. Oleh karena itu, reseksi lokal atau enukleasi jarang menghasilkan kesembuhan jangka panjang.

Rekomendasi terkini dari banyak organisasi, termasuk European Neuroendocrine Tumor Society/North American Neuroendocrine Tumor Society (ENETS/NANETS) dan Endocrine Society, merekomendasikan pengobatan konservatif untuk tumor neuroendokrin kecil (<1,5–2 cm), karena harapan hidup jangka panjang yang cukup baik. Intervensi bedah dipilih bagi pasien dengan tumor >2 cm dengan pankreatikoduodenektomi (PD) diikuti oleh limfadenektomi regional.

Alternatif bedah pada pasien lanjut meliputi eksisi gastrinoma di kepala pankreas, reseksi bedah terbatas dengan eksisi lesi duodenum, dan pankreatektomi distal. Namun, pendekatan ini dikaitkan dengan risiko kekambuhan yang tinggi dan tingkat kesembuhan yang rendah. Pemantauan kadar gastrin intraoperatif dapat membantu menentukan luas reseksi.[3,13]

Pada pasien dengan hiperparatiroidisme primer (HPT) dan MEN-1/ZES, paratiroidektomi terbukti memberikan efek perbaikan yang signifikan terhadap parameter biokimia, termasuk penurunan kadar gastrin puasa, sekresi asam basal (BAO), dan respons gastrin terhadap stimulasi sekretin. Bahkan tanpa intervensi pada tumor pankreas, 20% pasien tidak lagi menunjukkan bukti biokimia sindrom Zollinger-Ellison.

Observasi ketat pasca paratiroidektomi diperlukan karena hiperkalsemia akibat HPT primer dapat menyebabkan hipergastrinemia sekunder yang mengaburkan diagnosis. Temuan ini mendukung strategi bahwa paratiroidektomi harus dilakukan terlebih dahulu sebelum setiap operasi abdomen untuk pasien MEN-1/ZES.[13]

Reseksi Hati

Reseksi hati pada pasien sindrom Zollinger-Ellison dengan metastasis hati telah terbukti meningkatkan kualitas hidup dan kelangsungan hidup pasien. Reseksi R0 atau R1 menghasilkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 60-80%, dengan morbiditas sekitar 30% dan mortalitas kurang dari 5%. Di lain pihak, tanpa reseksi tingkat kelangsungan hidup hanya sekitar 30%.

Reseksi hati berfungsi untuk mengurangi massa tumor. Ultrasonografi intraoperatif sangat penting untuk mendeteksi lesi kecil serta menentukan luas reseksi. Penilaian fungsi hati yang cermat diperlukan untuk menghindari disfungsi pascaoperasi.[13]

Transplantasi Hati Ortotopik

Transplantasi hati ortotopik dianggap sebagai pilihan eksplorasi untuk pasien yang tidak dapat direseksi, dengan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit 5 tahun sekitar 30%. Mengingat risiko yang terkait dengan transplantasi, metode ini masih dianggap investigasional dalam pengobatan sindrom Zollinger-Ellison. Uji klinis prospektif masih diperlukan untuk menentukan manfaat sebenarnya dari prosedur ini.[13]

Follow-up

Setelah reseksi bedah gastrinoma, pasien harus dinilai untuk bukti kekambuhan dengan kadar gastrin serum puasa, tes sekretin, dan skintigrafi reseptor somatostatin (SRS). Evaluasi pertama harus dilakukan pada 3-6 bulan pascareseksi dan kemudian setiap tahun. PPI dapat dilanjutkan dengan tujuan mempertahankan sekresi asam basal (BAO) di bawah 10 mEq/jam sebelum dosis PPI berikutnya.[7]

Pemantauan terhadap kadar vitamin B12 serum dianjurkan dilakukan setahun sekali pada pasien yang mendapatkan terapi PPI jangka panjang, terutama pada pasien lanjut usia atau malabsorbsi. Pemeriksaan endoskopi saluran cerna atas dilakukan pada semua pasien pada tahun pertama, dan setiap tahun untuk pasien dengan MEN-1/ZES.[5]