Patofisiologi penyakit Lyme atau borreliosis Lyme diawali oleh infeksi bakteri spiroseta Borrelia, terutama Borrelia burgdorferi yang ditransmisikan lewat gigitan kutu Ixodes. Outer surface proteins (Osps) pada B. burgdorferi berperan dalam proses penempelan spiroseta pada usus tengah kutu dan pergerakannya ke kelenjar saliva kutu.

Gigitan kutu ke manusia kemudian menginduksi outer surface protein C (OspC), yang berperan dalam transmisi spiroseta dari kutu ke mamalia. B burgdorferi berikatan dengan sel epitel dan berinteraksi dengan dekorin, glikosaminoglikan, dan fibronectin, yang menyebabkan ekspansi dari ruam. Spiroseta kemudian menyebar ke kulit dan jaringan lainnya melalui kemampuan berikatannya OspC ke plasminogen manusia.

Spiroseta bereplikasi, membunuh sel inang, dan menyebar ke seluruh tubuh melalui aliran darah yang lalu menyebabkan gejala klinis awal penyakit Lyme. Borrelia dapat ditemukan pada seluruh bagian tubuh, seperti darah, cairan serebrospinal, miokardium, retina, otot, tulang, dan otak dalam kurun waktu beberapa hari sampai minggu.[2,4,7]