Pengawasan klinis pirimetamin diperlukan terutama pada penggunaan dosis tinggi, karena berisiko supresi sumsum tulang. Terkadang perlu dilakukan pemeriksaan darah lengkap setiap 2 minggu sekali, serta perlu diperhatikan fungsi hati, ginjal, dan tanda defisiensi folat.[4,11,17]

Pirimetamin mempunyai rentang terapi (therapeutic window) yang pendek, karena itu jika muncul tanda-tanda defisiensi folat, kurangi dosis atau hentikan pemberian. Lalu, berikan leucovorin dalam jangka waktu 2 jam dengan dosis 5-15 mg setiap hari hingga hematopoiesis kembali baik.[11,16]

Leucovorin adalah asam folat yang merupakan produk akhir dari reaksi yang dikatalisis oleh dihidrofolat reduktase. Pirimetamin mempunyai efek neurotoksik. Awasi tanda-tanda toksisitas sistem saraf pusat seperti kejang yang bisa diikuti depresi pernafasan, kegagalan sirkulasi, dan kematian dalam beberapa jam.[3,11]