Mula-mula Ifosforamide mustard akan masuk ke dalam nukleus dan gugus alkilnya akan terikat secara reaktif dengan DNA. Akibat hubungan silang ini, sintesis DNA tidak terjadi dan induksi apoptosis akan terjadi melalui jalur caspase.[18] Ifosfamide akan meningkatkan caspase 3 dan 9 yang berperan dalam induksi kematian sel, sedangkan penurunan akan terjadi pada Bcl2 yang merupakan kaspase penghambat kematian sel.[19]

Ifosfamide menurunkan ekspresi gen TP53 dan CIP1, yang memodulasi aktivitas p53 sebagai penanggung jawab siklus sel. Selain itu, ifosfamide juga menurunkan ekspresi gen TXNRD1 yang mengkode thioredoxin reduktase. Thioredoxin bertanggung jawab terhadap penghambatan apoptosis, peningkatan proliferasi sel dan peningkatan transkripsi dan merupakan target berbagai agen anti kanker.[20]

Farmakokinetik

Farmakokinetik ifosfamide memiliki distribusi yang luas sehingga penggunaan tidak dianjurkan pada ibu hamil dan menyusui.[12] Ifosfamide dimetabolisme di hati dan diekskresikan melalui ginjal, oleh karena itu penyesuaian dosis harus dilakukan pada pasien dengan gangguan fungsi hati dan ginjal.[6]

Distribusi

Pengikatan obat rendah pada jaringan tubuh. Penelitian terkait menyatakan bahwa rata-rata volume distribusi ifosfamide adalah 0,64L/kg pada hari pertama dan 0,72 L/kg pada hari ke-5 setelah pemberian 1,5 g/m² ifosfamide intravena selama lebih dari 30 menit. Ifosfamide sedikit mengikat protein plasma namun metabolit aktifnya terikat sel darah merah.[8]

Metabolisme

Ifosfamide tidak memiliki aktivitas sitotoksik sampai teraktivasi melalui proses hidroksilasi oleh sistem sitokrom di hati.[7] Bioaktivasi ifosfamide melalui jalur sitokrom P450 (CYP) membentuk 4-hidroksifosfamide yang dikatalis oleh CYP3A4 dan CYP2B6.[8]

Metabolisme ifosfamide memiliki dua jalur yang berbeda. Yang pertama yaitu hidroksilasi enzimatik pada karbon-4 membentuk 4-hidroksifosfamide. Karena sifatnya yang tidak stabil maka 4-hidroksifosfamide akan membentuk aldoifosfamide dan selanjutnya aldoifosfamide akan mengalami eliminasi β membentuk ifosforamide mustard dan acrolein. Sedangkan jalur ke dua yaitu oksidasi rantai samping yang menghasilkan metabolit tidak aktif berupa 3-dekloroetilifosfamide atau 2-dekloroetilfosfamide dan membebaskan klorasetaldehide.[21] Sisa metabolisme berupa klorasetaldehide bersifat nefrotoksik sedangkan acrolein bersifat nefrotoksik dan urotoksik.[3]

Eliminasi

Ifosfamide diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk metabolit aktif berupa 4-hidroksifosfamide.[22] Kejenuhan diperoleh pada pemberian pada dosis ifosfamide 5 g/m². Pada dosis ini 70%-86% ditemukan dalam urin dengan 61% masih sebagai senyawa induk. Sedangkan pada dosis 1,6-2,4 g/m², dalam waktu 72 jam hanya 12-18% yang diekskresikan dalam urin.[9]