Pengawasan klinis pada penggunaan melfalan mencakup tanda dan gejala efek samping atau overdosis. Penggunaan melfalan dalam dosis hingga 290 mg/m² dikaitkan dengan efek berupa mual berat, muntah, ulserasi mulut, penurunan kesadaran, kejang, dan paralisis.

Penggunaan melfalan dosis tinggi (> 100 mg/m²) dapat mengalami mukositis, stomatitis, kolitis, diare, dan perdarahan gastrointestinal berat.

Pada keadaan yang jarang, bisa timbul kerusakan fungsi hati, penyakit venooklusif hepatik, nefrotoksisitas, dan acute respiratory distress syndrome.