Penambahan norethisterone sebagai komponen progestin, pada hormone replacement therapy, diharapkan dapat mencegah hiperplasia endometrium dan mengurangi risiko keganasan yang berhubungan dengan hormone replacement therapy.[1,2]

Norethisterone memiliki afinitas yang rendah terhadap reseptor steroid, seperti reseptor androgen dan reseptor glukokortikoid. Meskipun demikian, tetap diperkirakan sifat agonis norethisterone terhadap reseptor androgen bertanggung jawab terhadap terjadinya beberapa efek samping terkait penggunaan norethisterone, seperti akne dan dislipidemia.[1-3]

Farmakokinetik

Setelah diabsorbsi di saluran cerna, norethisterone mengalami metabolisme lintas pertama sehingga bioavailabilitasnya menjadi sekitar 64%. Norethisterone didistribusikan ke jaringan melalui difusi pasif, hanya sekitar 3-4% dari total konsentrasi obat di serum yang bersifat bebas. Metabolisme norethisterone dibantu oleh CYP3A4 dan beberapa CYP lain, dan diekskresikan melalui urin (50%).[1-3,9]

Absorbsi

Norethisterone yang diberikan secara oral diabsorpsi pada range dosis lebar. Konsentrasi puncak di serum adalah sekitar 16 ng/ml, dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian tablet norethisterone 5 mg. Norethisterone mengalami metabolisme lintas pertama, sehingga bioavailabilitasnya setelah diberikan secara oral adalah sekitar 64%. Pada pemberian dosis multipel, tidak terjadi akumulasi obat karena waktu paruh obat ini relatif pendek. Jika diberikan agen penginduksi sex hormone-binding globulin/SHBG, misalnya ethinylestradiol, secara bersamaan dengan norethisterone, dapat terjadi peningkatan kadar norethisterone di serum akibat ikatan norethisterone pada SHBG.[1,3]

Distribusi

Setelah memasuki sirkulasi sistemik, norethisterone didistribusikan dari darah ke jaringan melalui difusi pasif. Pola distribusi norethisterone sebagai progestogen diregulasi oleh ikatannya pada protein transport dan reseptor jaringan. Di darah, norethisterone berikatan dengan afinitas yang tinggi pada albumin, tetapi dengan kapasitas yang rendah. norethisterone juga berikatan dengan afinitas yang tinggi dan kapasitas yang rendah pada sex hormone-binding globulin/SHBG. Ikatan progestogen ke protein transport bersifat reversibel, sehingga perubahan konsentrasi protein pengikat di satu kompartemen diikuti oleh re-ekuilibrasi dari komponen di kompartemen tersebut. Perubahan konsentrasi protein pengikat berkontribusi terhadap variabilitas kinetik dari norethisterone sebagai suatu progestogen.[2,9]

Hanya sekitar 3-4% dari total konsentrasi obat di serum yang bersifat bebas, sekitar 35% berikatan dengan albumin, dan 61% berikatan dengan SHBG. Volume distribusi norethisterone adalah 4,4±1,3 L/kg. Setelah pemberian oral, kadar obat di serum mengikuti pola bifasik. Keduanya memiliki karakteristik waktu paruh berkisar antara 1-2 dan 5-13 jam berturut-turut.[1,3]

Metabolisme

Norethisterone dimetabolisme secara ekstensif, terutama di hati, menjadi sejumlah metabolit. Enzim utama yang terlibat dalam metabolisme norethisterone adalah 3α- dan 3β-hidroksisteroid dehidrogenase dan 5α- atau 5β-reduktase. Metabolit dari 5α-reduktase memiliki aktivitas biologis, sementara metabolit dari 5β-reduktase bersifat inaktif. Norethisterone dan metabolitnya juga dikonjugasikan secara ekstensif, sebagian besar metabolit plasma adalah konjugat sulfat, sementara sebagian besar metabolit urin adalah konjugat glukoronida.[1,2]

Sebagian norethisterone dimetabolisme menjadi etinilestradiol. Tiap satu miligram norethisterone yang diberikan secara oral, terbentuk ethinylestradiol yang ekuivalen dengan dosis oral 4 µg pada manusia. Norethisterone juga mengalami metabolisme yang dibantu oleh CYP3A4, dan beberapa CYP lain seperti CYP2C19, CYP1A2, dan CYP2A6. Norethisterone yang diberikan secara oral mengalami metabolisme lintas pertama. Setelah diberikan secara oral, norethisterone mengalami metabolisme inkomplit oleh enzim di usus.[1,2,3]

Eliminasi

Norethisterone tidak diekskresikan dalam bentuk utuh, umumnya dalam bentuk konjugat glukoronida dan sulfat. Hasil metabolit norethisterone diekskresikan melalui urin dan feses. Sekitar 50% dari dosis norethisterone yang digunakan akan dieliminasi melalui urin dan 20-40% dieliminasi melalui feses. Waktu paruh norethisterone adalah sekitar 8-10 jam. Klirens plasma dari norethisterone diperkirakan mencapai 0,4 L/jam/kg.[1,3]