Latar Belakang: Inhibitor sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2i), seperti empagliflozin dan dapagliflozin, memberikan manfaat kardiovaskular maupun ginjal pada individu dengan atau tanpa diabetes tipe 2. Tinjauan sistematik dan meta-analisis ini menyelidiki risiko cedera ginjal akut (acute kidney injury/AKI) dan kejadian tidak diinginkan (adverse events/AEs) lain yang terkait dengan SGLT2i pada berbagai populasi.

Desain Studi: Tinjauan sistematik dan meta-analisis dari uji klinis acak terkontrol (randomized controlled trials/RCT).

Kondisi dan Populasi Studi: Sebanyak 13 RCT yang mencakup 84.581 peserta diikutsertakan. Studi-studi tersebut mencakup populasi yang beragam, bervariasi dalam status diabetes, penyakit ginjal kronis, dan dosis SGLT2i yang digunakan.

Kriteria Pemilihan Studi: RCT yang dipublikasi hingga 31 Desember 2023, yang mengevaluasi keamanan dan efikasi SGLT2i yang melaporkan hasil kejadian merugikan terkait ginjal maupun non-ginjal.

Ekstraksi Data: Dua peninjau secara independen mengekstrak data dan menyelesaikan perbedaan pendapat melalui konsensus, dengan fokus pada AE ginjal dan non-ginjal serta analisis subkelompok.

Pendekatan Analitis: Meta-analisis efek acak (random-effects) diterapkan untuk memperkirakan gabungan relative risks (RR) atau odds ratios (OR) dengan interval kepercayaan (confidence intervals/CIs) 95%. Heterogenitas dinilai menggunakan statistik I².

Hasil: Penggunaan SGLT2i berkaitan dengan penurunan risiko cedera ginjal akut sebesar 20% (RR 0,80; 95% CI 0,74-0,87), dengan heterogenitas antar-studi yang rendah, yang mendukung efek perlindungan ginjal (renoprotektif) yang konsisten.

Di antara pasien dengan penyakit ginjal kronis, risiko luaran komposit ginjal juga berkurang secara signifikan (OR 0,70; 95% CI 0,62-0,79). Namun, pengobatan SGLT2i ini berkaitan dengan peningkatan risiko infeksi genital (P<0,001), infeksi saluran kemih (P=0,03), ketoasidosis diabetik (P<0,001), dan hipovolemia (P=0,008). Tidak ada perbedaan signifikan untuk kejadian hipoglikemia (P=0,08) atau amputasi ekstremitas bawah (P=0,07).

Keterbatasan: Variabilitas dalam desain studi, definisi AE, dan karakteristik dasar (baseline) pasien dapat mempengaruhi hasil temuan ini.

Kesimpulan: SGLT2i memberikan manfaat perlindungan ginjal (renoprotektif) yang substansial tetapi meningkatkan risiko AE non-ginjal tertentu. Pengobatan yang disesuaikan secara individual dan pemantauan yang ketat sangat penting untuk memastikan keamanan dan efikasi, terutama pada pasien berisiko tinggi.

Ulasan Alomedika

Inhibitor sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2i), seperti empagliflozin dan dapagliflozin, ditujukan untuk pengobatan diabetes dan telah dilaporkan memiliki efek kardioprotektif dan renoprotektif. Namun, penelitian yang mengevaluasi dampak SGLT2i secara spesifik terhadap risiko cedera ginjal akut (acute kidney injury/AKI) masih terbatas, karena sebagian besar hanya berasal dari analisis post hoc pada RCT luaran ginjal atau kardiovaskular.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan meta-analisis yang dilakukan sesuai pedoman. Peneliti melakukan pencarian literatur secara sistematik pada 4 basis data utama, yaitu PubMed, EMBASE, DynaMed, dan Cochrane Library, untuk seluruh studi yang dipublikasikan hingga 31 Desember 2023.

Proses pencarian dilakukan dalam dua tahap, yaitu mengidentifikasi RCT yang mengevaluasi efek SGLT2i terhadap luaran ginjal, kemudian dilanjutkan dengan pencarian RCT terbaru yang menilai kejadian AKI. Dua peneliti secara independen melakukan seleksi studi, ekstraksi data, dan penilaian kualitas menggunakan formulir standar, sedangkan perbedaan pendapat diselesaikan melalui diskusi atau melibatkan peneliti ketiga.

Analisis mencakup karakteristik studi, jenis dan dosis SGLT2i, definisi serta insidensi AKI, kejadian efek samping non-ginjal, serta estimasi risiko seperti relative risk (RR) dan odds ratio (OR) beserta interval kepercayaan 95%. Data dianalisis menggunakan Cochrane RevMan Web, dengan prioritas pada luaran ginjal yang terkonfirmasi secara berulang.

Studi yang Diikutsertakan dalam Analisis:

Kriteria inklusi meliputi RCT yang mengevaluasi penggunaan SGLT2 inhibitor (dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin, sotagliflozin, atau ertugliflozin), melaporkan AKI sebagai luaran primer atau sekunder, serta melibatkan pasien dewasa berusia ≥18 tahun dengan berbagai kondisi klinis, seperti diabetes melitus, penyakit ginjal kronik (CKD), atau gagal jantung.

Sebaliknya, studi dieksklusikan apabila merupakan penelitian observasional atau retrospektif, tidak melaporkan luaran AKI atau memiliki data yang tidak memadai untuk analisis statistik, hanya berfokus pada efek samping non-ginjal, maupun menggunakan istilah acute renal failure (ARF) tanpa definisi AKI yang jelas, sehingga data tersebut tidak dimasukkan ke dalam analisis utama.

Ulasan Hasil Penelitian

Tinjauan ini mengevaluasi hasil dari 13 RCT yang melibatkan total 84.581 partisipan. Hasil tinjauan menunjukkan bahwa penggunaan SGLT2i berkaitan dengan penurunan risiko AKI sebesar 20% (RR: 0,80).

Efek renoprotektif ini terbukti konsisten di berbagai populasi, termasuk pada pasien dengan penyakit ginjal kronis (CKD) yang menunjukkan penurunan risiko luaran ginjal komposit secara signifikan sebesar 30% (OR: 0,70). Manfaat penurunan risiko AKI ini juga tetap terlihat signifikan baik pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 (T2DM) maupun non-T2DM.

Meski demikian, penggunaan SGLT2i terbukti meningkatkan risiko efek samping non-ginjal tertentu secara signifikan, seperti infeksi genital, infeksi saluran kemih, ketoasidosis diabetik, dan hipovolemia. Di sisi lain, tidak ditemukan perbedaan risiko yang signifikan untuk kejadian hipoglikemia maupun amputasi ekstremitas bawah.

Studi ini menyimpulkan bahwa SGLT2i memberikan manfaat perlindungan ginjal yang substansial, namun pemantauan klinis yang ketat dan personalisasi terapi tetap diperlukan guna meminimalkan risiko efek samping non-ginjal yang ditemukan.

Kelebihan Penelitian

Studi ini merangkum data eksklusif dari 13 uji klinis acak berskala besar yang melibatkan total 84.581 partisipan sehingga memberikan kekuatan statistik (statistical power) yang cukup tinggi untuk mengevaluasi risiko AKI secara akurat.

Selain itu, populasi pasien dalam penelitian ini juga beragam. Berbeda dengan studi lain yang sering kali terbatas pada kelompok tertentu, meta-analisis ini melibatkan spektrum pasien yang luas. Analisis dilakukan lintas variasi status diabetes, tingkat keparahan penyakit ginjal kronis (CKD), serta kondisi gagal jantung.

Penelitian ini juga melakukan analisis subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya (prespecified subgroup analyses) berdasarkan status diabetes, keberadaan CKD, hingga variasi dosis obat SGLT2i (dosis standar vs dosis rendah). Hal ini memberikan wawasan yang lebih personal mengenai kelompok pasien mana yang menerima manfaat perlindungan ginjal paling optimal.

Terakhir, studi ini tidak hanya mengukur kemanjuran utama SGLT2i dalam menurunkan risiko AKI, melainkan juga melakukan penilaian menyeluruh terhadap berbagai risiko efek samping non-ginjal, seperti infeksi genital, infeksi saluran kemih, ketoasidosis diabetik, hipovolemia, hingga risiko amputasi, sehingga memberikan panduan yang seimbang bagi pengambilan keputusan klinis.

Limitasi Penelitian

Definisi AKI tidak seragam di seluruh RCT yang diikutsertakan karena masing-masing studi menggunakan kriteria yang berbeda, mulai dari kriteria KDIGO, peningkatan kadar kreatinin serum, hingga pelaporan berdasarkan adverse events, sehingga berpotensi menimbulkan variasi dalam identifikasi luaran.

Selain itu, beberapa studi hanya melaporkan luaran ginjal yang tidak dikonfirmasi secara berulang, sehingga peneliti terpaksa memasukkan sebagian data yang kurang konsisten. Penelitian ini juga mengecualikan studi observasional, studi dengan jumlah sampel kecil, pasien diabetes melitus tipe 1, serta data acute renal failure (ARF) dari studi EMPA-REG karena menggunakan terminologi lama, sehingga hasil mungkin tidak sepenuhnya dapat digeneralisasikan ke seluruh populasi pasien.

Terakhir, karena meta-analisis ini menggunakan data tingkat studi (study-level data), bukan data individual pasien (individual patient data/IPD), kemampuan untuk mengevaluasi faktor-faktor perancu, karakteristik pasien tertentu, maupun hubungan dosis-respons secara lebih rinci menjadi terbatas.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Temuan utama penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan inhibitor SGLT2 (SGLT2i), seperti empagliflozin dan dapagliflozin, secara signifikan menurunkan risiko acute kidney injury (AKI) sebesar 20%, dengan manfaat yang lebih besar pada pasien diabetes melitus tipe 2 dan penyakit ginjal kronik (CKD), terutama bila diberikan dalam dosis standar.

Meskipun penelitian ini mengaitkan penggunaan SGLT2i dengan peningkatan risiko beberapa efek samping seperti ketoasidosis diabetik dan infeksi saluran kemih, secara keseluruhan manfaat perlindungan ginjal yang diberikan lebih besar dibandingkan risikonya apabila pasien dipilih dengan tepat dan dipantau selama terapi.

Di Indonesia, temuan studi ini dapat dijadikan pertimbangan klinis dalam penggunaan SGLT2i sebagai bagian dari tata laksana pasien diabetes tipe 2, CKD, dan gagal jantung yang memenuhi indikasi, mengingat masih tingginya kasus diabetes, CKD, dan gagal jantung. Obat-obat SGLT2i juga sudah tersedia dan memiliki izin edar resmi di Indonesia, serta banyak klinisi sudah familiar dengan penggunaannya.

Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan ketika akan menggunakan obat golongan SGLT2i di Indonesia adalah harganya yang relatif lebih tinggi dibandingkan obat diabetes lini pertama standar seperti metformin. Pertimbangkan pula adanya restriksi atau batasan penjaminan dari BPJS Kesehatan.