Patofisiologi herpes simpleks dimulai dengan infeksi virus, namun cara transmisi virus sedikit berbeda antara Herpes simplex virus (HSV) tipe 1 dan tipe 2. Infeksi virus HSV tipe 1 terutama ditularkan melalui kontak langsung dengan saliva yang terkontaminasi atau sekret tubuh  orang yang terinfeksi. Sementara HSV Tipe 2 terutama menular saat hubungan seksual.

Virus HSV sangat pandai mengelabui sistem imun tubuh manusia melalui beberapa mekanisme. Salah satunya adalah dengan menginduksi terakumulasinya molekul CD1d pada antigen presenting cells.

Normalnya, molekul-molekul CD1d akan ditransportasikan ke permukaan sel, dimana antigen dipresentasikan sebagai reaksi dari stimulasi natural killer T-cells yang kemudian memediasi respon imun. Ketika molekul CD1d terkumpul di dalam sel, respon imun menjadi terhalang.