Rangsangan neural  merangsang  ujung saraf jantung dan menyebabkan peningkatan kadar katekolamin lokal pada miokard.  Hal ini menjelaskan bahwa peningkatan katekolamin tidak hanya berdasarkan peningkatan sekresi dari medula adrenal, tetapi juga peningkatan lokal pada saraf terminal simpatis di jantung.[1]

Aktivasi β1 dan β2 adrenoreseptor, terutama yang melibatkan Gs coupling protein, menyebabkan toksisitas pada miokardium. Ketika ada peningkatan epinefrin yang berlebihan, terjadi perubahan aktivasi β2 adrenoreseptor dari Gs coupling menjadi Gi coupling.

Perubahan dari Gs ke Gi coupling menyebabkan apical ballooning, yaitu sebuah mekanisme protektif untuk membatasi jejas miosit. Namun, perubahan ini juga bersifat inotropik negatif sehingga menyebabkan disfungsi kontraksi ventrikel kiri.  β2 adrenoreseptor lebih banyak ditemukan di apikal daripada segmen basalis, sehingga lesi kardiomiopati takotsubo sering ditemukan di apikal.[1-2,9]

Disfungsi Endotel dan Defisiensi Estrogen

Disfungsi endotel menyebabkan ketidakseimbangan antara faktor vasokonstriksi dan vasodilatasi. Beberapa studi menemukan bahwa faktor risiko kardiovaskular yang berhubungan dengan disfungsi endotel banyak ditemukan pada pasien kardiomiopati takotsubo. pada disfungsi endotel, terjadi peningkatan respons α-adrenergik yang menyebabkan vasokonstriksi.[1]

Estrogen memiliki efek kardioprotektif, yang dapat menghasilkan efek vasodilatasi dan proteksi terhadap vaskuler, serta mengurangi aterosklerosis dan disfungsi endotel. Defisiensi estrogen dan disfungsi endotel mendukung kejadian kardiomiopati takotsubo. Hal ini menjelaskan tingginya prevalensi kardiomiopati takotsubo pada wanita postmenopause.[1-3]

Toksisitas Langsung Katekolamin

Norepinefrin dan neuropeptide terkait stres disimpan di dalam presinaptik postganglion sistem saraf simpatis. Stres memicu pelepasan katekolamin dari saraf simpatis jantung, sehingga menyebabkan kerusakan miokard secara langsung atau disfungsi epikardial dan mikrovaskular. Toksisitas miokard akibat pelepasan katekolamin ke miokard secara langsung diduga menyebabkan kerusakan lebih parah daripada efek katekolamin yang bersirkulasi di darah.[1,4]

Norepinefrin  menyebabkan overload kalsium yang menurunkan viabilitas miosit dan secara histologis tampak sebagai contraction band necrosis. Respons inflamasi ini tampak sebagai edema miokardium, nekrosis, dan fibrosis pada cardiac magnetic resonance (CMR). Pada 10% pasien kardiomiopati takotsubo, didapatkan late gadolinium enhancement yang bersifat fokal atau patchy diikuti distribusi yang segmental.[1]

Spasme Mikrovaskular

Peningkatan konsentrasi katekolamin diperkirakan dapat menginduksi spasme koroner, terutama pada level mikrovaskular. Spasme arteri koroner epikardial suboklusif dengan derajat berat dapat menyebabkan disfungsi ventrikel kiri dan menyebabkan penurunan kontraktilitas. Pemberian adenosine, yang dapat menimbulkan vasodilatasi pada pembuluh darah, menyebabkan perbaikan perfusi. Hal ini menunjukkan bahwa disfungsi vaskular bersifat fungsional.[1-3,9]

Sindrom Koroner Akut dengan Lisis Spontan

Sebuah hipotesis menyatakan bahwa kardiomiopati takotsubo mungkin merupakan sindrom koroner akut akibat trombus akut yang mengalami lisis spontan dan sempurna, sehingga menyebabkan resolusi spontan dari infark.[2-3]