Pengawasan klinis selama menggunakan protamin sulfat berupa pemantauan parameter pembekuan darah, terutama pada pasien yang menjalani prosedur operasi dengan durasi yang panjang dan melibatkan dosis berulang protamin sulfat.

Pemeriksaan yang umum digunakan meliputi activated partial thromboplastin time (aPTT), activated clotting time (ACT), plasma thrombin time (PTT), dan heparin titration test with protamine. Pemantauan ini penting karena kebutuhan dosis protamin bergantung pada jumlah heparin yang masih aktif dalam sirkulasi, serta untuk mendeteksi kemungkinan heparin rebound

Efek perdarahan kembali (rebound bleeding effect) dapat terjadi hingga 18 jam pasca operasi yang akan berespon dengan dosis lanjutan protamin sulfat.