Pengawasan klinis awal pada pasien yang mendapat ceftriaxone meliputi evaluasi fungsi ginjal dan hati sebelum dan selama terapi, karena gangguan pada organ ini dapat memengaruhi eliminasi obat dan meningkatkan risiko toksisitas. Penyesuaian dosis perlu dipertimbangkan pada pasien dengan insufisiensi ginjal berat.

Pemantauan hematologi berkala juga direkomendasikan, terutama pada pasien yang menjalani terapi jangka panjang. Pemeriksaan darah lengkap dapat mendeteksi dini anemia hemolitik, leukopenia, atau trombositopenia yang dapat terjadi akibat reaksi imun terhadap ceftriaxone. Jika terdapat penurunan signifikan kadar hemoglobin atau tanda-tanda hemolisis, obat harus segera dihentikan dan dilakukan evaluasi penyebab.

Selain itu, pengawasan terhadap tanda-tanda infeksi sekunder atau superinfeksi diperlukan, khususnya pada pasien yang menerima terapi ceftriaxone dalam jangka waktu lama. Munculnya diare berat atau berkepanjangan perlu menimbulkan kecurigaan terhadap Clostridioides difficile-associated diarrhea (CDAD).