Efek Imunomodulator Vincristine

Prinsip utama patofisiologi kanker adalah pertumbuhan sel yang abnormal. Pertumbuhan abnormal ini menunjukkan adanya gangguan dalam mekanisme proliferasi yang berakibat siklus pembelahan sel menjadi lebih aktif dibandingkan batas normal.

Sebagai obat antineoplastik, vincristine bekerja di unit mikrotubulus DNA, di mana mikrotubulus sebagai komponen sitoskeleton sel sangat berperan penting dalam pembelahan sel. Mikrotubulus adalah salah satu unit dasar penyusun benang spindel dalam mitosis.[2,7]

Setelah interfase dalam siklus sel, proses segregasi kromosom pada fase mitosis hanya akan terjadi jika mikrotubulus telah terbentuk dan dapat menjalankan fungsinya dengan baik. Fungsi biologis mikrotubulus ditentukan oleh aktivitas polimerisasi yang terjadi antar tubulin subunit.

Keberadaan vincristine sebagai modulator tubulin atau microtubule-targeting agents (MTA) akan menghambat terjadinya polimerisasi dengan cara berikatan dengan protein tubulin sehingga mikrotubulus gagal berfungsi secara normal. Dengan demikian, sel akan tertahan pada metafase dan tidak berlanjut ke anafase.[2,7-9]

Efek kerja vincristine terhadap proses polimerisasi tubulus DNA bersifat concentration-dependent. Pada pemberian dosis tinggi, vincristine tidak hanya dapat menghambat polimerisasi dan interaksi molekuler lainnya, namun juga dapat mengubah bentuk dan massa dari mikrotubulus itu sendiri.

Perubahan formasi mikrotubulus akan mengakibatkan terbentuknya agregat, protofilamen, dan kristal patologis. Vincristine dengan dosis tinggi juga dapat membuat mikrotubulus membuka tempat-tempat ikatan baru sehingga jumlah tingkat interaksi dan besar efek klinis obat akan meningkat.[2,7]

Efek Nonmitotik Vincristine

Selain memiliki aktivitas biokimia dengan target mitosis, vincristine juga memiliki beberapa mekanisme kerja lain yang bersifat sitotoksik. Mikrotubulus, selain berfungsi dalam pembelahan sel, juga berfungsi mengatur struktur protein intrasel yang bertugas dalam fungsi sekretori, vaskularisasi, migrasi, dan interaksi antar sel.

Mikrotubulus yang dirusak oleh vincristine akan memengaruhi struktur seluler dan berdampak pada pergerakan serta komunikasi antar sel. Efek dari mekanisme ini beragam. Pada kasus keganasan, vincristine dapat bersifat antiangiogenik dan memiliki fungsi disruptif terhadap vaskuler serta antimetastatik.[2,7]

Salah satu efek samping yang paling sering muncul dari penggunaan vincristine, yaitu neurotoksisitas, juga dapat dijelaskan dengan mekanisme ini. Vincristine akan mengganggu transport pada serabut saraf di mana efek ini bahkan dapat terjadi dalam pemberian dosis kecil.[7,9]

Farmakokinetik

Secara farmakokinetik, vincristine akan mengalami beberapa proses di dalam tubuh yaitu absorpsi, metabolisme, distribusi, dan eliminasi.

Absorpsi

Vincristine tidak dapat diabsorpsi dengan pemberian oral sehingga harus diberikan secara intravena. FDA menerapkan peringatan keras mengenai administrasi vincristine. Karena neurotoksisitas vincristine, administrasi selain intravena, terutama intratekal, dapat berakibat fatal yaitu kematian.[2,10]

Metabolisme

Vincristine dimetabolisme di hepar dengan bantuan sitokrom P450, terutama CYP3A4. Metabolisme vincristine dapat juga berfungsi sebagai detoksifikasi, di mana CYP3A4 mengubah vincristine menjadi molekul-molekul dengan profil toksisitas yang lebih ringan.

Reaksi toksisitas unik yang ditimbulkan oleh vincristine atau obat-obatan golongan alkaloid vinka lainnya,berhubungan dengan perbedaan jenis metabolit yang dihasilkan saat proses metabolisme. Metabolit dapat berupa aktif atau inaktif namun struktur dan target kerjanya belum diketahui dan dipelajari lebih lanjut.

Pada pasien dengan gangguan fungsi hepar atau dengan riwayat konsumsi obat-obatan yang menghambat kerja sitokrom P450 harus dilakukan penyesuaian dosis untuk menghindari efek samping.[2,5,11]

Distribusi

Lebih dari 90% kandungan vincristine didistribusikan melalui sirkulasi darah menuju jaringan perifer dengan cepat, dalam waktu 15-30 menit setelah injeksi. Sebanyak 75% vincristine berikatan kuat dengan protein walaupun ikatannya masih bersifat reversibel. Volume distribusi vincristine adalah 215 L/1,73 m2.

Vincristine dapat menembus sawar darah otak dengan sangat minimal dan cenderung tidak terdeteksi pada cairan serebrospinal.[3,11]

Vincristine secara umum bersifat relatif tidak larut dalam air, memiliki angka klirens yang tinggi dalam waktu singkat, dan volume distribusi yang besar.  Hal ini menyebabkan indeks terapinya tergolong rendah. Konsekuensi dari upaya peningkatan bioavailabilitas dan distribusi obat dengan penambahan dosis dapat berdampak negatif terhadap peningkatan efek samping.[2,12]

Hingga saat ini, banyak penelitian yang masih berfokus pada modifikasi sistem distribusi vincristine dan obat-obatan antineoplastik lainnya agar dapat meningkatkan konsentrasinya di jaringan, namun juga menekan efek toksisitasnya pada organ-organ lain.[12,13]

Saat ini, FDA menyetujui penggunaan liposome sebagai karier vincristine. Teknologi ini bertujuan untuk meningkatkan distribusi dan paparan obat terhadap sel kanker dengan meningkatkan bioavailabilitasnya. Partikel liposom dapat mengatur agar pengeluaran molekul vincristine ke jaringan sistemik dapat melambat sehingga konsentrasi obat dapat dipertahankan lebih lama di dalam sirkulasi.[12-14]

Selain itu, dalam aspek toksisitas, vincristine dalam liposom menunjukkan tingkat efek samping yang lebih rendah dibandingkan vincristine secara konvensional. Sehingga, metode ini juga memungkinkan keamanan pemberian vincristine dalam dosis lebih tinggi untuk mencapai target terapi penyakit leukemia atau keganasan lainnya.[12,14]

Eliminasi

Proses eliminasi vincristine dari plasma terdiri dari 3 tahapan (tri-phasic clearance). Waktu paruh fase pertama berlangsung sangat cepat yaitu dalam 5 menit. Waktu paruh tahap kedua adalah 2 jam. Waktu paruh tahap tiga (terminal) bervariasi pada tiap individu sekitar 18-85 jam.[2,5,11]

Vincristine diekskresikan melalui sistem bilier. Dalam kurun waktu kurang lebih 72 jam, vincristine paling banyak ditemukan dalam feses yaitu sebesar 80%. Sisanya, sebesar 10-20% ditemukan dalam urine. Vincristine diekskresikan dalam bentuk metabolitnya.[3,11]

Resistensi

Saat ini mekanisme terjadinya resistensi seluler terhadap vincristine dan golongan alkaloid vinka lainnya diyakini diakibatkan aktivitas P-glikoprotein (Pgp). Peningkatan Pgp dapat mengakibatkan penurunan konsentrasi obat intrasel dan penurunan aktivitas antiproliferasi vincristine.

Mekanisme lainnya yang berkontribusi menyebabkan resistensi dan penurunan fungsi antineoplastik pada vincristine meliputi perubahan atau perbedaan struktur tubulin sebagai tempat kerja obat golongan ini. Overekspresi subunit tubulin tertentu (class-III beta tubulin) dapat mengubah kekuatan ikatan vincristine dan berdampak pada efikasi klinisnya.

Solusi dari permasalahan resistensi terhadap obat antineoplastik diatasi dengan pemberian kemoterapi dengan regimen kombinasi yang bekerja melalui mekanisme berbeda. Misalnya, kasus limfoma sel-B membutuhkan pengobatan menggunakan regimen kemoterapi kombinasi vincristine, siklofosfamid, dan prednison.[2,7]

 

 

Direvisi oleh: dr. Gabriela Widjaja