Patofisiologi priapismus dapat berupa proses low-flow (iskemik) atau proses high-flow (noniskemik). Pada proses low-flow, ereksi terjadi karena gangguan aliran darah vena yang hendak meninggalkan penis, sedangkan pada proses high-flow, ereksi terjadi karena ada aliran masuk darah yang tidak terkendali pada arteri.

Pada kondisi normal, endotel korpus kavernosus akan mensekresikan nitrit oksida (NO) ketika seorang pria menerima stimulasi seksual. NO akan menyebabkan relaksasi otot polos dan dilatasi pembuluh darah. Dilatasi tersebut menyebabkan peningkatan aliran darah ke korpus kavernosus dan menyebabkan ereksi. Pembesaran korpus kavernosus juga menekan aliran darah vena yang keluar dari tunika albuginea dan menahan darah agar tetap berada di dalam korpus.

Setelah stimulasi seksual berakhir, phosphodiesterase type 5 (PDE5) menghidrolisis dan menginaktivasi cyclic guanosine monophosphate (cGMP), yang kemudian akan menimbulkan vasokonstriksi dan mengembalikan penis ke kondisi semula. Gangguan mekanisme inflow maupun outflow darah penis dapat menyebabkan priapismus.[2,4,5]