Dalam memahami patofisiologi iktiosis vulgaris, sangat penting untuk mengetahui anatomi kulit secara histologi. Dalam keadaan normal, stratum korneum merupakan produk akhir dari diferensiasi epidermis. Stratum korneum terdiri dari korneosit yang kaya protein dan dilingkupi matriks interseluler yang kaya lipid. Integritas antara membran sel dan matriks interselular diumpamakan seperti batu bata dan adukan semen (bricks & mortar) pada suatu bangunan. Lapisan ini berfungsi sebagai penghalang keluarnya cairan tubuh.[7-9]

Sel dari stratum korneum penderita iktiosis lebih kecil dan kurang mengandung ceramide dibandingkan sel kulit normal. Sel yang berukuran kecil menunjukkan sel ini tidak mendatar sehingga permeabilitasnya terhadap air meningkat. Dengan kata lain, stratum korneum lebih rentan terhadap invasi bahan-bahan yang larut dalam air dibandingkan kulit normal. Ceramide merupakan komponen lemak intraseluler pada stratum korneum yang berperan penting dalam menahan air. Kekeringan kulit juga menunjukkan bahwa stratum korneum tidak mampu mempertahankan hidrasi secara adekuat dimana terjadi penurunan kemampuan mengikat air dan peningkatan pengeluaran air transepidermal.[7,10]

Penemuan lain menunjukkan bahwa di lapisan granular epidermis terdapat profilagrin yaitu suatu protein dengan berat molekul tinggi. Profilagrin akan didesfosforilasi menjadi filagrin, yang selanjutnya menyebabkan kerusakan pembentukan faktor pelembab alami (natural moisturizing factor-NMF). Pada iktiosis vulgaris, ekspresi profilagrin pada epidermis menurun atau tidak ada. Abnormalitas biokimia ini berkaitan dengan penurunan jumlah granul keratohialin dan derajat keparahan penyakit.