Kemudian, insulin juga menginhibisi lipolisis dan glukoneogenesis hepar. Resistensi insulin pada sel adiposit mengganggu lipolisis dan menyebabkan peningkatan free fatty acid sirkulasi, yang akan semakin mengganggu efek antilipolisis dari insulin.

Free fatty acid dapat menginhibisi aktivasi protein kinase pada otot, yang menyebabkan penurunan uptake glukosa. Free fatty acid juga meningkatkan aktivasi protein kinase di hepar, glukoneogenesis, serta lipogenesis.

Seluruh kejadian tersebut akan menyebabkan hiperinsulinemia sebagai kompensasi untuk mencapai kadar gula darah yang normal. Akhirnya, kompensasi tersebut gagal dan sekresi insulin akan menurun. Free fatty acid juga bersifat toksik pada sel beta pankreas dan bisa menurunkan produksi insulin.

Resistensi insulin pada akhirnya juga menyebabkan hipertensi karena hilangnya efek vasodilatasi insulin, adanya efek vasokonstriksi oleh free fatty acid, serta reabsorpsi natrium di ginjal. Resistensi insulin juga menyebabkan peningkatan viskositas darah, kondisi protrombotik, serta pelepasan sitokin proinflamasi dari jaringan adiposa.[1,3]

Aktivasi Neurohormonal

Aktivasi neurohormonal yang berkaitan dengan sindrom metabolik adalah adiponektin, leptin, dan aktivasi sistem renin-angiotensin.

Adipokin

Leptin merupakan adipokin yang mengontrol homeostasis energi yang dimediasi oleh hipotalamus. Leptin juga mampu menstimulasi sel imun dan mengaktivasi jalur Th1. Kadar leptin meningkat pada obesitas dan meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular.

Adiponektin merupakan hormon adipokin yang bersifat antiinflamasi dan antiaterogenik, serta berfungsi melawan efek leptin. Adiponektin dapat menurunkan reaktivasi vaskular dan proliferasi otot polos, serta meningkatkan stabilitas plak. Oleh karena itu, hormon ini merupakan faktor protektif terhadap diabetes, hipertensi, dan infark miokard akut.

Peningkatan adiposa berkaitan dengan penurunan adiponektin dan peningkatan leptin, sehingga pada akhirnya meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular.[1,3]

Sistem Renin-Angiotensin

Selain adipokin, aktivasi sistem renin-angiotensin juga penting dalam patogenesis sindrom metabolik. Angiotensin II dihasilkan oleh aktivasi angiotensin-converting enzyme serta produksi oleh jaringan adiposa. Oleh karena itu, obesitas dan resistensi insulin akan meningkatkan produksi angiotensin II.

Selanjutnya, angiotensin II akan mengaktivasi reseptor tipe 1, yang akan mengaktivasi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase dan menyebabkan pembentukan reactive oxygen species (ROS).[1,3]

Reactive oxygen species mendorong oksidasi low density lipoprotein (LDL), kerusakan endotel, agregasi platelet, dan pembentukan NF-kB. Selain itu, ROS juga mendorong pembentukan lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) pada sel endotel dan sel-sel otot polos vaskular.

Keseluruhan proses ini akan menyebabkan siklus inflamasi, kerusakan endotel, serta proliferasi fibroblast, yang menyebabkan hipertensi, dislipidemia, diabetes, hipertrofi jantung, dan pada akhirnya penyakit kardiovaskular.[1,3]

Inflamasi

Inflamasi merupakan proses akhir dari patofisiologi sindrom metabolik yang selanjutnya akan menyebabkan manifestasi klinis yang ada. Inflamasi disebabkan oleh aktivasi berbagai jalur proaterogenik ditambah dengan stres oksidatif sistemik yang disebabkan oleh obesitas dan resistensi insulin. Keduanya akan mempermudah atherogenesis dan fibrosis jaringan.[1,3]

 

 

 

Direvisi oleh: dr. Irene Cindy Sunur