Hepar memiliki peran penting dalam proses metabolisme kebanyakan obat. Secara garis besar, metabolisme obat merupakan proses biotranformasi yang mengubah substansi lipofilik menjadi derivat larut air, yang selanjutnya masuk ke dalam ginjal untuk proses ekskresi menjadi urin.[6,11]

Lokasi primer metabolisme obat terjadi di antara retikulum endoplasma halus dari hepatosit yang terdiri dari tiga fase. Fase satu metabolisme obat akan melibatkan CYP450 dalam reaksi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. CYP 450 akan bertugas dalam menghasilkan ion, oksigen radikal bebas, dan substansi aktif lainnya.

Setelah melewati rangkaian reaksi di fase satu, senyawa aktif akan dikonjugasi di fase dua menjadi senyawa hidrofilik dengan bantuan dari enzim transferase. Fase ketiga adalah proses ekskresi di ginjal melalui urin. Rangkaian proses ini umum dikenal dengan proses detoksifikasi toksik yang terkandung dalam obat sehingga obat yang dikonsumsi akan bebas dari kandungan senyawa toksik.[6,11,12]

Mekanisme Hepatotoksisitas Terkait Obat

Mekanisme terjadinya DILI dapat diklasifikasikan menjadi tipe langsung, idiosinkratik, dan tidak langsung. Hepatotoksisitas tipe langsung biasanya dipengaruhi dosis, misalnya pada toksisitas akibat paracetamol yang akan timbul jika dosis atau durasi obat maksimal terlewati.

Di sisi lain, DILI idiosinkratik lebih jarang terjadi, yakni hanya terjadi pada 1 dari 1000 hingga 1 dari 1.000.000 orang yang terpapar pada jenis obat yang telah disetujui penggunaannya oleh badan pengawas obat. DILI tidak langsung biasanya berkaitan dengan reaksi imun.[1,3,5]

Hepatotoksisitas Tipe Langsung

Hepatotoksisitas tipe langsung terjadi akibat kelebihan dosis atau durasi penggunaan obat. Paracetamol adalah salah satu obat yang paling banyak menyebabkan DILI tipe langsung. Paracetamol akan dimetabolisme di fase satu dan langsung diekskresikan di ginjal dalam bentuk urin. Toksisitas paracetamol dapat terjadi akibat pembentukan N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) yang berlebih oleh CYP2E1 dan CYP1A2.

Dalam keadaan normal, NAPQI akan dikonjugasi di fase dua dengan bantuan hepatic glutathione (GSH). GSH merupakan antioksidan endogen seluler yang memiliki kemampuan untuk menetralisir radikal bebas. Berbeda dengan paracetamol yang diekskresi di ginjal, NAPQI akan akan diekskresikan di empedu. Namun dalam kondisi di mana pembentukan NAPQI sangat berlebih, maka akan terjadi penurunan kadar GSH yang berdampak pada peningkatan reactive oxygen species (ROS).

Peningkatan produksi ROS dapat menyebabkan terjadinya pembengkakan pada mitokondria, apoptosis, atau nekrosis. Selain itu, peningkatan produksi ROS juga akan mengaktivasi mitogen-activated protein kinase (MAPK), terutama c-Jun-N-terminal kinase (JNK). Translokasi JNK ke mitokondria akan merangsang terjadinya kematian sel.[6,11]

Hepatotoksisitas Idiosinkratik

DILI idiosinkratik terjadi hanya pada Sebagian pasien dan tidak terjadi pada sebagian besar pasien yang mendapat obat hepatotoksik. Mekanisme terjadinya DILI tipe ini belum diketahui pasti, tetapi diduga berkaitan dengan interaksi obat terhadap individu yang rentan secara genetik dan faktor lain yang belum diketahui.

Penelitian telah menunjukkan bahwa sebagian besar obat yang menyebabkan kerusakan hati pada DILI idiosinkratik dimetabolisme oleh CYP450 dan NADPH CYP450 reduktase. Konstituen mikrosomal ini dapat menghasilkan ROS sebagai produk sampingan yang berpotensi memicu kerusakan hati, namun buktinya masih bersifat sirkumstansial.[3,5,10]

Hepatotoksisitas Tidak Langsung

Mekanisme hepatotoksisitas ketiga disebut DILI tidak langsung. Tipe ini muncul ketika aksi biologis obat mempengaruhi sistem imun, sehingga menyebabkan kerusakan hati sekunder.

Seperti DILI idiosinkratik, hepatotoksisitas tidak langsung umumnya tidak bergantung pada dosis obat yang diberikan dan memiliki latensi berminggu-minggu hingga berbulan-bulan dengan manifestasi klinis yang bervariasi. Contoh hepatotoksisitas tidak langsung termasuk hepatitis yang dimediasi imun (IMH) yang diamati pada pemberian rituximab yang menyebabkan reaktivasi infeksi virus hepatitis B.[2,3,6]