Tumor dapat terletak pada intrakranial, spinal, dan saraf perifer. Meskipun tumor-tumor tersebut jinak, lokasi dan jumlahnya dapat berujung pada morbiditas signifikan dan mortalitas dini. Evaluasi perlu mencakup fungsi pendengaran, fungsi penglihatan, saraf, pemeriksaan kulit, dan konsultasi dengan ahli genetik. Fenotipe dan perjalanan penyakit NF tipe 2 biasanya serupa dalam keluarga yang sama. [2,3,7,9]

Anamnesis

Pada anamnesis, gejala yang dapat dikeluhkan pasien NF tipe 2 bervariasi, antaranya :

• Kehilangan pendengaran (unilateral pada 35% pasien, bilateral pada 9% pasien), tinnitus (10%)

• Gangguan keseimbangan (8%)
• Kelemahan fokal (12%)
• Kejang (8%)
• Kehilangan sensorik fokal (6%)
• Kebutaan (1%)
• Gejala lain adalah abnormalitas gait berjalan dan vertigo [3,9]

Kehilangan Fungsi Pendengaran dan Gangguan Keseimbangan

Kehilangan fungsi pendengaran biasanya bersifat unilateral ketika awitan. Kehilangan pendengaran dapat terjadi mendadak, diduga karena gangguan vaskuler oleh tumor. [3,12]

Keluhan individu dapat berupa kesulitan menggunakan telepon pada sebelah telinga atau ketidakstabilan bila berjalan kaki pada malam hari atau permukaan yang tidak rata. Pada 11% pasien, NF tipe 2 ditemukan pada skrining karena salah satu orang tua pasien memiliki NF tipe 2. Awitan gejala rata-rata adalah 18-24 tahun, dengan hampir seluruh pasien memiliki schwannoma vestibular bilateral pada usia 30 tahun. [3]

Keluhan Kelemahan Fokal, Kejang, dan Kelainan Sensorik Total

Gejala meningioma intrakranial seperti nyeri kepala dan kejang ditemukan pada 30% pasien NF tipe 2. Meningioma timbul pada usia lebih dini pada individu dengan NF tipe 2 daripada populasi normal. Sekitar 20% pasien anak yang didiagnosis meningioma juga didiagnosis dengan NF tipe 2. [2]

Pasien dengan tumor intraspinal biasanya mengeluhkan nyeri, kelemahan otot, dan paresthesia. Paralisis dan disfungsi buang air besar/kecil juga dapat terjadi. [6,8]

Hanya sekitar 10% pasien berobat sebelum usia 10 tahun, dan 18% sebelum usia 15 tahun. Waktu hingga diagnosis ditegakkan juga bervariasi dan sering berkepanjangan, yaitu 5 tahun pada pasien dewasa dan 8 tahun pada anak-anak. Tingkat keparahan penyakit lebih tinggi bila NF tipe 2 bermanifestasi pada masa anak-anak. [3,9]

NF tipe 2 seringkali terlambat terdeteksi pada anak karena manifestasi awal lebih bervariasi. Manifestasi ini biasanya berupa tumor kulit dan kelainan mata seperti hamartoma retina, penebalan saraf optik, katarak cortical wedge, atau palsy saraf kranial ketiga. Pemeriksaan perlu dilakukan dengan teliti agar memungkinkan diagnosis dan penatalaksanaan yang tepat waktu. [3,9]

NF merupakan kelainan genetik, sehingga anamnesis perlu mengevaluasi adanya riwayat penyakit serupa dalam keluarga. [1]

Pemeriksaan Fisik

NF tipe 2 umumnya memiliki manifestasi berupa schwannoma dan meningioma.

Schwannoma Schwannoma Vestibular

Schwannoma vestibular bilateral dan unilateral paling umum timbul pada bagian superior saraf kranial ke-8, tetapi hal ini dapat terjadi pada saraf kranial dan perifer manapun kecuali saraf olfaktorius. Schwannoma saraf perifer dan kranial dijumpai pada 70% pasien NF tipe 2.[1,2,12]

Saraf sensorik lebih sering terpengaruh daripada motorik. Schwannoma vestibular dapat melibatkan saraf fasialis sehingga mempersulit terapi bedah. Pasien dengan keterlibatan saraf fasialis juga dapat menderita tinnitus, kehilangan pendengaran, dan gangguan keseimbangan.[1,2]

Kehilangan pendengaran dapat diakibatkan oleh gangguan suplai vaskular ke koklea atau saraf koklea, invasi langsung ke koklea atau saraf koklea oleh tumor, atau deposisi protein dalam koklea. Pasien dengan awitan penyakit lebih dini memiliki prevalensi tumor yang lebih tinggi.[14]

Schwannoma vestibular bilateral merupakan tanda patognomonik NF tipe 2, tetapi tidak semua pasien dengan NF tipe 2 memiliki schwannoma vestibular bilateral. Sekitar 41% pasien yang terdiagnosis dengan NF tipe 2 tidak memiliki schwannoma vestibular bilateral pada awal presentasi. Tumor vestibular yang berkembang lama dapat meluas medial ke cerebellar pontine angle. Tanpa terapi, tumor dapat menyebabkan penekanan batang otak dan hidrosefalus.[1-3]

Schwannoma kecil (disebut tumorlet) sering ditemukan pada akar saraf paraspinal. Tumorlet ini diyakini sebagai prekursor schwannoma. Seperti neurofibroma pleksiform pada NF tipe 1, schwannoma pleksiform yang melibatkan >1 fasikel saraf umum dijumpai pada pasien NF tipe 2.

Schwannoma pleksiform umumnya terletak di kutis atau subkutis dengan predileksi pada kepala dan leher. Namun tidak seperti neurofibroma, schwannoma pleksiform jarang mengalami transformasi keganasan. Schwannoma juga dapat ditemukan pada saraf kranial lain, dengan insidensi paling umum pada saraf trigeminal unilateral atau bilateral.[2,9]

Schwannoma pada Nervus Spinal

Sekitar dua pertiga pasien NF tipe 2 memiliki tumor spinal. Manifestasi ini seringkali berujung pada morbiditas signifikan dan sulit untuk ditata laksana. Jenis tumor spinal paling umum adalah schwannoma yang berasal dari kanal intravertebral pada dorsal root yang berekstensi ke arah medial dan lateral sehingga berbentuk seperti dumbbell. [9]

Tumor intramedula tulang belakang seperti astrositoma dan ependimoma ditemukan pada 5 - 33% pasien NF tipe 2. Kedua tumor sel glial ini jarang menimbulkan manifestasi klinis, dan lebih sering ditemukan pada pemeriksaan radiologi.[3,9]

Sekitar 63-85% ependimoma spinal terletak di area servikal dan pertemuan servikomedula. Ependimoma area torakal ditemukan pada 36-44% pasien. Sebagian besar individu dengan keterlibatan tulang belakang memiliki tumor multipel. Meskipun demikian, mayoritas individu tidak menunjukkan gejala. [2,3,7]

Meningioma

Meningioma adalah jenis tumor kedua paling umum pada Neurofibromatosis tipe 2. Sekitar 50% pasien NF tipe 2 memiliki meningioma, dengan risiko seumur hidup mendekati 80%. Kebanyakan meningioma terletak intrakranial, yakni supratentorial di falx, regio frontal, temporal, parietal, dan selubung saraf optik, sementara sisanya spinal.[9]

Meningioma NF tipe 2 lebih sering terletak supratentorial daripada pada dasar tengkorak. Meningioma orbita dapat menekan saraf optik dan berujung pada kebutaan, sementara tumor yang terletak pada dasar tengkorak dapat menyebabkan neuropati kranial, penekanan batang otak, dan hidrosefalus. [3]

Sekitar sepertiga individu dengan NF tipe 2 menderita penurunan visus pada satu atau kedua mata. Temuan okuler paling umum pada NF tipe 2 adalah opasitas lensa subkapsuler posterior, yang dijumpai pada 80% pasien. Opasitas ini dapat timbul sebelum awitan gejala schwannoma vestibular, dan dapat ditemukan pada pasien anak-anak. Opasitas tersebut jarang berlanjut menjadi katarak yang signifikan.

Pada sepertiga pasien dapat ditemukan hamartoma retina dan membran epiretina. Membran epiretina dapat menyebabkan gangguan makula dan pelepasan retina. [2,3,8,9]

Manifestasi okuler lain di antaranya hiperplasia vitreus primer persisten, gangguan kornea, glioma optik, meningioma, schwannoma intraokuler, epitel pigmen retina atau retinal pigment epithelium(RPE).

Gangguan kornea dapat timbul terutama setelah operasi dan mengakibatkan hilangnya fungsi saraf fasialis, trigeminal, dan intermedius. Tumor yang terletak intrakranial atau intra orbita dapat menyebabkan penurunan visus dan diplopia.[2,3,8]

Strabismus dapat terjadi pada 12-50% pasien, ambliopia pada 12% pasien, dan gangguan gerak ekstraokuler pada 10% pasien. Nistagmus dapat terjadi karena disfungsi vestibular perifer atau keterlibatan mata. Cedera kornea terjadi pada 10% pasien akibat kelemahan saraf fasialis.[9]

Mononeuropati semakin banyak ditemukan pada pasien anak dengan NF tipe 2. Kondisi ini bermanifestasi sebagai palsy fasialis menyerupai Bell’s palsy atau hand/foot drop. Palsy fasialis biasanya mengalami perbaikan parsial. Palsy saraf kranial ketiga dapat menyebabkan juling. Foot drop dapat menyerupai manifestasi polio. Manifestasi neurologis lain dari NF tipe 2 adalah polineuropati pada pasien dewasa yang tidak terkait langsung dengan massa tumor.[3]

Pasien dengan disfonia atau disfagia sebaiknya menjalani evaluasi fungsi saraf kranial bawah dengan laringoskopi direk dan evaluasi menelan. Evaluasi ini penting karena disfungsi saraf tersebut dapat berujung pada mortalitas pasien NF tipe 2.[7]

Manifestasi Kutaneus Neurofibromatosis Tipe 2

Manifestasi kutaneus NF tipe 2 lebih jarang dan tersembunyi dibandingkan tipe 1. Temuan paling umum adalah lesi menyerupai plak yang terelevasi dan lebih gelap dibandingkan kulit sekitar, sering disertai rambut berlebih dan berdiameter <2 cm. Abnormalitas lain adalah nodul subkutan yang menandakan tumor pada saraf perifer. [6,9]

Café-au-lait lebih sering ditemukan daripada populasi normal, tetapi ukuran dan jumlah lebih kecil dengan warna lebih pucat dan batas lebih ireguler daripada NF tipe 1. Area hipopigmentasi juga dapat ditemukan. Neurofibroma, meskipun umumnya diasosiasikan dengan NF tipe 1, dapat ditemukan pada NF tipe 2.[9,12]

Kriteria Diagnosis Berdasarkan National Institutes of Health

Kriteria diagnosis definitif untuk pasien dewasa yang diduga menderita NF tipe 2 berdasarkan National Institutes of Health (NIH) antara lain :

• Schwannoma vestibular bilateral atau riwayat keluarga kandung mengalami NF tipe 2 ditambah schwannoma vestibular unilateral pada seseorang berusia <30 tahun atau memiliki 2 dari gejala berikut: meningioma, glioma, schwannoma, opasitas lentikuler subkapsuler posterior juvenile/katarak kortikal juvenile[1,3,8]

Sementara itu, kriteria diagnosis presumtif atau probabel untuk pasien dewasa yang diduga menderita NF tipe 2 berdasarkan National Institutes of Health (NIH) antara lain

• Schwannoma vestibular unilateral pada pasien berusia <30 tahun disertai satu kriteria berikut: meningioma, glioma, schwannoma, atau opasitas lentikuler subkapsuler posterior juvenile/katarak kortikal juvenile

• Meningioma multipel, yakni 2 atau lebih, disertai schwannoma vestibular unilateral pada pasien berusia <30 tahun atau satu kriteria berikut: meningioma, glioma, schwannoma, atau opasitas lentikuler subkapsuler posterior juvenile/katarak kortikal juvenile[1,3]

Pada pasien anak, diagnosis NF tipe 2 diduga bila terdapat dua atau lebih kriteria berikut:

• Schwannoma pada lokasi manapun termasuk intradermal
• Plak kulit ketika lahir atau masa anak-anak awal (histologi sering menunjukkan schwannoma pleksiform). Temuan ini biasanya disertai rambut berlebih dan hiperpigmentasi
• Meningioma, terutama yang berasal dari non-meningothelial (non arachnoidal)
• Katarak cortical wedge. Kondisi ini sering diasosiasikan dengan ambliopia
• Hamartoma retina
• Mononeuropati, terutama menyebabkan palsy saraf fasialis, foot/wrist drop, atau palsy saraf kranial ketiga[3]

Diagnosis Banding

Diagnosis banding NF tipe 2 adalah sebagai berikut:

NF tipe 1

Tumor spinal menunjukkan bentuk dumbbell yang serupa dengan NF tipe 2. Namun pasien dengan NF tipe 1 juga memiliki gangguan intelektual, nodul Lisch, dan makula café-au-lait.[3,7]

Schwannomatosis 1

Kondisi ini juga memiliki schwannoma multipel, tetapi tidak schwannoma vestibular.[3,7]

Schwannomatosis 2

Schwannomatosis 2 disertai schwannoma vestibular unilateral dan schwannoma lain, tetapi tidak memiliki plak schwannoma intradermal, katarak, atau ependimoma. Schwannoma epidermal dan ependimoma spinal hanya terdapat pada NF tipe 2.[3,7]

Schwannoma Vestibular Unilateral

Schwannoma hanya terjadi pada satu sisi. Pasien-pasien ini tidak memiliki predisposisi yang mendasari terbentuknya schwannoma vestibular.[3,7]

Meningioma

Meningioma dapat terbentuk multipel, tetapi pasien tidak memiliki schwannoma vestibular.[3,7]

Pemeriksaan Penunjang

Pasien dengan NF tipe 2 perlu menjalani beberapa pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis atau mengevaluasi luas keterlibatan penyakit.

Histopatologi

Tumor NF tipe 2 berasal dari sel Schwann, sel meningeal, dan sel glial. Tumor tersebut menunjukkan karakteristik jinak. Sekitar 40% tumor vestibular NF tipe 2 menunjukkan pola lobular yang tidak umum dijumpai pada populasi tanpa NF tipe 2. Schwannoma vestibular yang terkait NF tipe 2 cenderung lebih invasif dan memiliki laju pembelahan sel yang lebih tinggi daripada tumor serupa dari individu tanpa NF tipe 2.

Meninigioma terkait NF tipe 2 juga memiliki karakteristik serupa. Meningioma NF tipe 2 biasanya menunjukkan varietas fibroblastik. Tumor glial pada NF tipe 2 tidak menunjukkan perbedaan histologis.[3]

Histopatologi schwannoma terdiri dari sel spindel dengan susunan campuran Antoni A dan Antoni B, badan verocay, dan pembuluh darah terhialinisasi.[1,2]

• Regio Antoni A: memiliki selularitas padat dengan zona nuklei memanjang berdekatan yang berselang-seling dengan zona tanpa nuklei
• Regio Antoni B: kurang seluler dengan susunan sel yang lebih berjauhan[6]

Tidak seperti schwannoma sporadis, schwannoma vestibular pada NF tipe 2 sering multifokal dan tampak multilobulated atau botryoid (berbentuk seperti sekumpulan anggur). Hal ini dapat menjelaskan perbedaan hasil tata laksana dibandingkan schwannoma sporadis.[2,3]

Uji Genetik

Uji genetik molekuler dapat dilakukan pada individu yang diduga menderita NF tipe 2 tetapi belum memenuhi kriteria diagnostik.[3]

Identifikasi mutasi pada gen NF2 dapat dilakukan pada >90% kasus familial dan 80-85% kasus sporadis. DNA leukosit biasanya diuji pada anak dari orang tua yang menderita NF tipe 2. Uji genetik dapat dilakukan pada DNA tumor pada kasus terduga sporadis.[9]

Pencitraan

Terdapat berbagai metode pencitraan untuk konfirmasi klinis neurofibromatosis tipe 2 yaitu dengan Magnetic Resonance Imaging (MRI) dan CT scan.

Magnetic Resonance Imaging (MRI):

Pasien yang diduga menderita NF tipe 2 sebaiknya menjalani pemeriksaan MRI kepala dan tulang belakang dengan kontras dan irisan tipis (≤3 mm) dengan plane aksial dan koronal pada area kanal auditori internal. MRI whole body (seluruh tubuh) untuk menilai beban tumor semakin memegang peranan dalam evaluasi pasien NF tipe 2.[1,6,7,9]

Pemeriksaan Schwannoma vestibular memiliki karakteristik khas pada MRI. Tumor tersebut biasanya tampak dalam kanal auditori internal yang melebar. Tumor yang berukuran besar meluas ke cerebellopontine angle dan memiliki penampilan “ice cream cone.” Lesi ini hipointens pada pencitraan T1-weighted dan hiperintens pada T2-weighted. Perubahan kistik dapat dijumpai pada tumor besar.

Meningioma tampak sebagai lesi berbasis dura dengan sinyal isointense pada pencitraan T1-weighted dan iso hingga hiperintens pada T2-weighted dengan ekor dura yang intens.[6]

Scan servikal spinal sebaiknya dikerjakan sebelum tindakan operasi kranial untuk mencegah komplikasi akibat manipulasi dalam pembiusan. Pencitraan lumbosakral dilakukan sebelum analgesia regional diberikan karena adanya tumor spinal dapat mempersulit pemberian analgesia epidural.[3]

Schwannoma spinal pada MRI umumnya timbul dari akar dorsal dengan penampilan berbentuk dumbbell, pelebaran foramen neural, dan peningkatan intensitas. Meningioma biasanya tampak sebagai lesi ekstramedular di area servikal dan toraks. Ependymoma dideteksi berupa lesi intramedular yang menyebabkan pembesaran medula spinalis dan perdarahan, perubahan kistik, dan intensitas bervariasi.[6]

PET (positron emission tomography) fluoro-deoksi glukosa memiliki manfaat pada kasus-kasus tertentu di mana terdapat dugaan transformasi keganasan.[12]

CT Scan:

CT Scan memiliki sensitivitas rendah dalam mendeteksi schwannoma vestibular kecil. CT Scan dapat mendeteksi kalsifikasi intrakranial yang diderita sebagian pasien usia muda. Namun manfaat ini tidak cukup untuk dapat menggantikan MRI sebagai modalitas pilihan. CT Scan berulang harus dihindari pada pasien NF tipe 2 karena predisposisi pembentukan tumor.[12]

Pemeriksaan Lain

Pemeriksaan penunjang lain yang dapat dikerjakan pada pasien NF tipe 2 adalah evaluasi fungsi pendengaran dengan audiometri pure tone, evaluasi wicara, Brainstem Auditory Evoked Response (BAER). Pemeriksaan lain mungkin dilakukan tergantung kebutuhan klinis pasien, yaitu studi konduksi saraf dan elektroensefalografi.[3,9]

 

 

Direvisi oleh: dr. Dizi Bellari Putri