Patofisiologi sindrom nyeri miofasial melibatkan adanya produksi iregular dan pelepasan  berlebihan asetilkolin pada akson terminal. Hal ini menyebabkan jumlah asetilkolin menjadi berlebihan pada motor end plate dan meningkatkan pelepasan jumlah kalsium.

Kondisi kalsium yang berlebih menyebabkan terjadinya pemendekan pada serat otot yang dikenal sebagai “taut band”. Selain munculnya benjolan, kondisi kontraksi yang terus menerus juga menyebabkan iskemia jaringan yang menimbulkan rasa nyeri lokal dan nyeri tekan pada area taut band yang disebabkan karena adanya pelepasan substansi nyeri, seperti substansi P, calcitonin gene related peptide, dan sitokin proinflamasi.

Substansi nyeri kadang dapat menyebar pada beberapa segmen medula spinalis sehingga memicu terjadinya referred pain. Nyeri juga dapat dipicu oleh aktivasi sensitisasi sentral yang meningkatan hipereksitabilitas saraf.[1,2]