Pada PMOS, resistensi insulin dapat terjadi bahkan pada pasien dengan berat badan normal, yang menunjukkan adanya kelainan intrinsik pada jalur pensinyalan insulin, terutama pada jalur PI3K/Akt, GLUT-4, dan fosforilasi abnormal insulin receptor substrate-1 (IRS-1). Gangguan ini menurunkan ambilan glukosa perifer dan meningkatkan glukoneogenesis hati sehingga memperburuk hiperinsulinemia.

Hiperinsulinemia tidak hanya merupakan respons kompensasi metabolik, tetapi juga bertindak sebagai faktor endokrin aktif yang memperparah hiperandrogenisme. Insulin bekerja sebagai co-gonadotropin yang memperkuat efek luteinizing hormone (LH) pada sel teka ovarium sehingga sintesis androgen meningkat. Selain itu, insulin menurunkan produksi sex hormone-binding globulin (SHBG) di hati sehingga kadar androgen bebas dalam sirkulasi meningkat.

Insulin juga meningkatkan konversi androstenedion menjadi testosteron dan mengurangi desensitisasi reseptor luteinizing hormone LH di ovarium. Akibatnya, terbentuk lingkaran setan antara resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan hiperandrogenisme yang menjadi dasar perkembangan gejala PMOS. Pada banyak kasus, resistensi insulin bahkan diduga muncul lebih dahulu sebelum kelainan hormonal ovarium berkembang sepenuhnya.[4-6]

Gangguan Regulasi Hormon Gonadotropin

Hal lain yang terjadi pada PMOS adalah gangguan regulasi hormon gonadotropin. Pada kondisi ini terjadi peningkatan frekuensi pulsasi gonadotropin-releasing hormone (GnRH) di hipotalamus yang menyebabkan peningkatan sekresi luteinizing hormone (LH) dibandingkan follicle-stimulating hormone (FSH).

Kadar LH yang tinggi menstimulasi sel teka ovarium untuk memproduksi androgen secara berlebihan, sedangkan FSH yang relatif tidak adekuat menyebabkan maturasi folikel terganggu. Akibatnya, folikel mengalami pertumbuhan awal tetapi gagal mencapai ovulasi sempurna dan akhirnya mengalami arrest pada fase antral. Kondisi ini menyebabkan gambaran ovarium multifolikular atau polikistik dam memunculkan gangguan menstruasi serta infertilitas.[4-6]

Disfungsi Intrinsik Ovarium dan Adrenal

Selain gangguan gonadotropin, hiperandrogenisme pada PMOS juga dapat berasal dari disfungsi intrinsik ovarium dan adrenal. Steroidogenesis pada sel teka menjadi abnormal sehingga produksi androgen seperti androstenedion dan testosteron meningkat secara berlebihan. Androgen yang tinggi awalnya meningkatkan rekrutmen folikel, tetapi dalam jangka panjang justru menyebabkan atresia folikel dan menghambat pematangan oosit.

Hiperandrogenisme juga berkontribusi terhadap munculnya manifestasi klinis seperti hirsutisme, jerawat, alopecia androgenik, serta peningkatan adipositas viseral. Lingkungan ovarium yang hiperandrogenik kemudian memperburuk gangguan folikulogenesis dan mempertahankan siklus disfungsi ovarium.[4-6]

Inflamasi Kronis, Stres Oksidatif, dan Disfungsi Jaringan Adiposa

Gangguan metabolik pada PMOS juga berkaitan dengan inflamasi kronis derajat rendah, stres oksidatif, dan disfungsi jaringan adiposa. Adiposit, terutama lemak viseral, menghasilkan sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-6 yang semakin menghambat kerja insulin dan memperberat resistensi insulin.

Penumpukan lemak viseral meningkatkan lipolisis dan kadar asam lemak bebas dalam darah, yang selanjutnya mengganggu metabolisme glukosa dan fungsi mitokondria. Proses inflamasi ini membentuk siklus berbahaya dengan hiperandrogenisme dan hiperinsulinemia sehingga memperburuk disfungsi metabolik dan reproduksi. Oleh karena itu, pasien PMOS memiliki risiko lebih tinggi mengalami dislipidemia, intoleransi glukosa, hipertensi, sindrom metabolik, dan diabetes melitus tipe 2.[2,4-6]

Peran Endoplasmic Reticulum (ER) Stress

Pada tingkat ovarium, folikel ovarium menunjukkan peningkatan androgen lokal, kadar anti-Müllerian hormone (AMH) yang tinggi, inflamasi lokal, stres oksidatif, dan aktivasi endoplasmic reticulum (ER) stress.

ER stress terjadi akibat akumulasi protein misfolded dalam retikulum endoplasma yang mengaktifkan unfolded protein response (UPR). Aktivasi jalur ini pada sel granulosa menyebabkan apoptosis, fibrosis ovarium, dan arrest pertumbuhan folikel antral.

ER stress juga meningkatkan ekspresi transforming growth factor-β1 (TGF-β1), receptor for advanced glycation end products (RAGE), serta mempercepat akumulasi advanced glycation end products (AGEs). Keseluruhan proses ini menyebabkan kualitas folikel dan oosit menurun serta memperberat gangguan ovulasi.[4-6]

Peran Faktor Genetik dan Lingkungan

Berbagai gen yang mengatur fungsi gonadotropin, reseptor insulin, dan metabolisme diketahui berhubungan dengan PMOS, termasuk FSHR, LHCGR, AMH, DENND1A, THADA, dan INSR.

Selain faktor genetik, paparan androgen berlebih sejak intrauterin pada anak perempuan dari ibu dengan PMOS diduga memprogram perubahan epigenetik yang meningkatkan risiko PMOS di kemudian hari. Lingkungan prenatal yang hiperandrogenik, hiperinsulinemik, dan kaya AMH dapat memengaruhi perkembangan ovarium dan metabolisme janin.

Selain itu, perubahan mikrobiota usus (gut dysbiosis), pola makan tinggi advanced glycation end products, obesitas, dan paparan endocrine-disrupting chemicals (EDCs) juga diduga mempengaruhi perkembangan PMOS.[4-6]

 

 

Penulisan pertama oleh: dr. Yelsi Khairani