Patofisiologi sindrom Rett berhubungan dengan perkembangan neuron dan pertumbuhan dendrit yang dikendalikan oleh gen MECP2. Gen MECP2 menghasilkan protein yang berfungsi untuk menghambat transkripsi gen melalui methyl binding domain yang akan berikatan dengan CpG dinukleotida yang termetilasi dan domain represi transkripsi yang mampu merekrut protein repressor untuk menghambat transkripsi gen.[1,2,4]

Neurodevelopmental

Hasil autopsi otak pasien dengan sindrom Rett tidak menunjukkan proses inflamasi atau degenerasi, tetapi  ditemukan penurunan ukuran otak dan neuron secara individu. Berat otak pasien dengan sindrom Rett mengalami penurunan sebesar 12–34 %, terutama di regio prefrontal, frontal posterior, dan frontal anterior. Kondisi ini dapat terlihat pada pemeriksaan antropometri, yaitu pengukuran lingkar kepala anak,