Duloxetine menghambat reuptake serotonin dan norepinefrin pada bagian dorsal medula spinalis, sehingga kadarnya lebih tinggi pada sinaps. Hal tersebut menyebabkan penurunan transmisi nyeri, terutama pada nyeri neuropatik. Nyeri neuropatik dapat ditemukan pada neuropati perifer diabetik, fibromyalgia, dan osteoarthritis.[4,9]

Duloxetine juga menyebabkan peningkatan kadar serotonin dan norepinefrin pada nukleus Onuf dan meningkatkan aktivasi reseptor 5-HT2, 5-HT3, dan α1-adrenergik. Hal ini meningkatkan aktivasi glutamatergik pada saraf pudendal motorik yang mempersarafi sfingter uretra eksternal, sehingga memperkuat kontraksi sfingter.[4]

Duloxetine tidak memiliki aktivitas yang signifikan terhadap reseptor muskarinik, kolinergik, alfa 2-adrenergik, atau H1-histaminergik.[1]

Farmakokinetik

Duloxetine per oral dapat diabsorpsi dengan baik, dan mencapai puncak konsentrasi dalam waktu 6 jam. Waktu paruh duloxetine sekitar 12 jam. Duloxetine mengalami metabolisme di hati oleh enzim CYP2D6 dan CYP1A2. Eliminasi duloxetine sebagian besar melalui urin.

Absorpsi

Duloxetine biasa digunakan per oral, sebab dapat diabsorpsi dengan baik. Duloxetine dapat diabsorpsi seluruhnya dengan bioavalabilitas sebesar 30–80%.[4]

Molekul duloxetine rentan terhadap hidrolisis pada lingkungan asam sehingga memerlukan salut enterik agar terlindung saat melewati lambung. Hal tersebut menyebabkan adanya jarak 2 jam dari konsumsi duloxetine hingga absorpsi dimulai. Duloxetine mencapai puncak konsentrasi (C_max) dalam plasma setelah 6 jam.[2,4,6]

Makanan tidak memengaruhi kadar duloxetine dalam plasma, tetapi dapat memperpanjang waktu pencapaian puncak konsentrasi menjadi 10 jam. Penggunaan duloxetine pada malam hari menyebabkan pemanjangan waktu absorpsi selama 3 jam dibandingkan penggunaan di pagi hari.[1,2]

Distribusi

Volume distribusi duloxetine berkisar antara 1620–1800 L. Duloxetine dapat menembus sawar darah otak, sehingga konsentrasinya di korteks serebri lebih tinggi daripada di plasma darah. Lebih dari 90% duloxetine berikatan dengan protein, terutama albumin and α1 acid-glycoprotein.[2,4]

Metabolisme

Duloxetine mengalami metabolisme di hati, sebagian besar oleh enzim CYP2D6 dan sebagian kecil oleh enzim CYP1A2. Kedua enzim tersebut merupakan isoenzim P450. Bentuk metabolit duloxetine berupa 4-hydroxy duloxetine glucuronide, serta 5-hydroxy dan 6-methoxy duloxetine sulfate. Rerata waktu paruh duloxetine adalah 12 jam, atau dalam 8–17 jam.[2,4,6]

Eliminasi

Duloxetine dieliminasi melalui urin sebanyak 70% dalam bentuk metabolit terkonjugasi. Pada feses, terdapat hasil eliminasi duloxetine sebesar 20%. Klirens duloxetine bervariasi antar individu, sekitar 57–114 L/jam. Penggunaan duloxetine pada malam hari menyebabkan peningkatan klirens sepertiga lebih banyak daripada penggunaan di pagi hari.[2,4]