Kesulitan dalam beraktivitas dapat terjadi akibat nyeri pada tulang, mudah lelah, dan kelemahan otot. Cushing disease dapat kemudian menyebabkan gangguan aktivitas sehari-hari pasien, seperti kesulitan untuk naik turun tangga, sulit mengangkat tangan, dan sulit berdiri dari kursi. Gejala lain yang dapat disebabkan oleh Cushing disease adalah infeksi berulang, rambut rontok, mudah merasa lelah, gangguan pada daya ingat, nyeri kepala, poliuria, penurunan penglihatan, dan nyeri perut.

Pasien juga akan merasakan perubahan pada suasana perasaan. Pasien mengalami reaktivitas terhadap emosi, cenderung mudah merasa sedih hingga depresi dan mengalami mood swing yang cepat. Gangguan pada luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH), luteinizing hormone (LH), dan follicle-stimulating hormone (FSH) akan menyebabkan gangguan siklus menstruasi dan penurunan libido pada perempuan. Pada laki-laki akan menyebabkan disfungsi ereksi.[1-3]

Pemeriksaan Fisik

Temuan pemeriksaan fisik Cushing disease serupa dengan pasien yang mengalami Cushing syndrome akibat penyebab lain, yakni dapat mencakup peningkatan berat badan, moon face, buffalo hump, dan buffalo torso.

Penumpukan Lemak

Pasien dengan Cushing disease dapat memiliki penumpukan lemak pada wajah (moon face), punuk pada bahu (buffalo hump), dan di atas klavikula. Daun telinga dapat tidak terlihat pada tampilan depan. Obesitas sentral dapat ditemukan melalui peningkatan rasio waist to hip >1 pada laki-laki dan >0,8 pada perempuan.[2,12]

Kulit

Kulit pada pasien dengan Cushing disease mudah memar dan menipis. Dapat tampak striae keunguan berdiameter >0,5 cm pada abdomen, bokong, punggung bagian bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara. Selain itu dapat diobservasi terdapat jerawat, luka yang sulit sembuh, hiperpigmentasi pada kulit dan membran mukosa, pertumbuhan rambut lanugo pada wajah, dan acanthosis nigricans pada lipatan tubuh.[2,13]

Kardiovaskular dan Renal

Kelebihan kortisol dapat menyebabkan hipertensi dengan perubahan struktur jantung, seperti pembesaran ventrikel kiri dan gangguan diastolik. Retensi air dan garam menyebabkan edema yang tampak terutama pada tungkai bawah.[12]

Gastroenterologi

Nyeri abdomen dapat terjadi akibat ulkus peptikum dan perforasi usus.[1,2]

Endokrin

Gangguan pada pituitari menyebabkan peningkatan prolaktin dengan gejala galaktorea, amenorea dan ginekomastia. Apabila terjadi hipotiroid, akan terjadi perlambatan pada refleks tendon dalam.[1,2]

Otot

Pasien dapat mengalami kelemahan otot proksimal. Lengan dan kaki tampak mengecil. Penurunan massa tulang dapat menyebabkan pemendekan tinggi badan, kifosis, dan nyeri pada tulang belakang.[1,2]

Neuropsikiatri

Gejala neuropsikiatri yang dapat ditemukan adalah gangguan pada suasana perasaan, seperti depresi, iritabilitas, dan perubahan perasaan yang cepat. Penurunan volume otak menyebabkan pasien mengalami penurunan memori jangka pendek dan kognitif. Dapat terjadi gangguan visus akibat penekanan pada chiasma optikum.[1,2]

Krisis Adrenal

Krisis adrenal dapat terjadi pada pasien pasca operasi pituitari yang mengonsumsi inhibitor steroid. Tanda dan gejala krisis adrenal adalah hipotensi, nyeri perut, mual muntah, gangguan elektrolit dan keseimbangan asam-basa, serta penurunan kesadaran.[1,2]

Mata

Adenoma pituitari yang menyebabkan Cushing disease dapat mengalami ekstensi ke ruang suprasellar dan mengkompresi kiasma optik. Hal ini akan menyebabkan gangguan penglihatan berupa pandangan kabur dan penyempitan lapang pandang.[1,2]

Diagnosis Banding

Diagnosis banding dari Cushing disease adalah berbagai hal lain yang dapat menyebabkan peningkatan dari kortisol.

Penggunaan Glukokortikoid Eksogen Jangka Panjang

Pada penggunaan glukokortikoid eksogen kronis, umumnya akan muncul tanda dan gejala yang sama dengan Cushing disease. Riwayat penggunaan glukokortikoid jangka panjang lebih mengarahkan kecurigaan ke Cushing syndrome eksogen. Kadar ACTH plasma pada pengguna glukokortikoid eksogen lebih rendah dan tergolong pada ACTH independen.[2,6]

Pseudo-Cushing

Pseudo-Cushing memiliki tanda dan gejala yang mirip dengan Cushing disease, namun disebabkan sekunder oleh faktor lain. Beberapa penyakit yang dapat menyebabkan pseudo-Cushing adalah depresi, obesitas, diabetes yang tidak terkontrol, alkoholisme kronis, stres fisik, malnutrisi, obstructive sleep apnea (OSA), dan polycystic ovarian syndrome (PCOS).

Untuk membedakan Cushing disease dengan pseudo-Cushing, perlu dilakukan beberapa pemeriksaan. Kadar kortisol tengah malam <7,5 µg/dL memiliki sensitivitas 96% dan spesifisitas 100% dalam membedakan pseudo-Cushing. Pemeriksaan lainnya adalah overnight dexamethasone suppression test dengan memberikan 1 mg dexamethasone jam 23.00, kemudian hasilnya diukur pada jam 08.00. Kadar kortisol ≤50 nmol/L (1,8 µg/dL) akan menyingkirkan Cushing disease.[13,14]

Sindrom Sekresi ACTH Ektopik

Sindrom sekresi ACTH ektopik merupakan tumor nonpituitari yang dapat menyekresi ACTH atau CRH dan menyebabkan hiperplasia adrenal bilateral. Tanda dan gejala sindrom sekresi ACTH ektopik umumnya tidak memiliki perbedaan dengan Cushing disease sehingga dibutuhkan pemeriksaan lab dan pencitraan.

Pada tes supresi dexamethasone dosis tinggi, kadar kortisol urine pasien sindrom sekresi ACTH ektopik umumnya hanya menurun <50%, berbeda dengan Cushing disease yang menurun >50%. Sedangkan berdasarkan kadar plasma ACTH, pasien dengan sindrom ACTH ektopik cenderung memiliki kadar ACTH lebih tinggi hingga >15 pg/L. Pasien dengan Cushing disease akan merespon tes CRH, sedangkan sindrom ACTH ektopik akan memberikan hasil negatif.[2,3]

Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan penunjang terhadap Cushing disease terdiri dari skrining dan diagnostik, misalnya late-night salivary cortisol (LNSC), dexamethasone suppression test (DST), dan urinary free cortisol (UFC) 24 jam, atau pencitraan seperti MRI dan CT scan. Pemeriksaan darah lengkap dapat menunjukkan peningkatan neutrofil, penurunan limfosit dan eosinofil, hipokalemia, hiperglikemia, serta gangguan keseimbangan asam-basa.

Late Night Salivary Cortisol (LNSC)

Kadar kortisol dalam saliva adalah salah satu indikator kadar kortisol bebas dalam plasma, namun spesifisitas pemeriksaan ini mungkin rendah terutama pada orang tua atau pasien dengan obesitas, hipertensi, dan diabetes. Pengambilan saliva dalam pemeriksaan LNSC dilakukan pada malam hari sebelum tidur untuk menurunkan positif palsu. LNSC sebaiknya tidak digunakan pada pasien dengan perubahan siklus tidur bangun, misalnya pada mereka yang bekerja pada malam hari.

Pemeriksaan LNSC secara periodik dapat berguna dalam mendeteksi pasien dengan Cushing disease dengan periode sekresi kortisol yang normal selama beberapa waktu diikuti dengan peningkatan kortisol secara periodik. Sensitivitas dari LNSC cukup tinggi dan dapat menjadi prediktor awal rekurensi Cushing disease dibandingkan dengan UFC.[3,4]

Urinary Free Cortisol (UFC)

UFC sering digunakan sebagai skrining dari Cushing disease karena menggambarkan kadar kortisol dalam 24 jam. Pengambilan sampel dimulai setelah berkemih pada pagi hari setelah bangun selama 24 jam. Hasil yang lebih dari empat kali batas atas kortisol jarang ditemukan selain pada Cushing disease.

Keunggulan dari UFC dibandingkan dengan DST adalah kadar kortisol yang independen terhadap cortisol binding globulin (CBG) dan metabolisme dexamethasone. Karena UFC bergantung pada pengumpulan urin yang akurat, pasien dengan gangguan fungsi ginjal atau poliuria membutuhkan pemeriksaan kortisol lain untuk menunjang hasil dari UFC.[2,6]

1-mg-Overnight Dexamethasone Suppression Test (DST)

Cara melakukan DST adalah dengan memasukkan 1 mg dexamethasone pada jam 11 malam dan mengukur kortisol pada jam 8 pagi. Konsentrasi kortisol <1,8 µg/dL dianggap sebagai normal. Hasil positif palsu dapat terjadi pada peningkatan absorbsi dari dexamethasone pada saluran cerna, diare kronis, penyakit Celiac, atau obat yang menginduksi CYP 3A4 seperti carbamazepine.[13,15]

Kadar ACTH Plasma

Kadar ACTH plasma yang secara konsisten >15 pg/mL mengindikasikan ACTH-dependen, sedangkan hasil ACTH <5 pg/mL sugestif terhadap tumor adrenal primer (ACTH independen). Kadar ACTH 5-15 pg/mL dapat terjadi pada Cushing disease. Oleh karena itu apabila kadar ACTH normal atau meningkat, selanjutnya dilakukan pemeriksaan MRI untuk mendeteksi adanya adenoma.[1,4]

Tes Corticotropin-Releasing Hormone (CRH)

Tes CRH dilakukan dengan memberikan 100 µg CRH sintetik ovine melalui injeksi bolus intravena. Kemudian, spesimen darah diambil untuk memeriksa kadar ACTH dan kortisol pada awal pemeriksaan dan pada menit ke-15, 30, 45, 60, 90, dan 120 setelah pemberian CRH sintetik. Pada Cushing disease, kadar CRH akan meningkat dan normal pada Cushing syndrome ektopik.[1,4]

Tes Desmopressin

Tes desmopressin dilakukan bersamaan dengan CT scan dan CRH untuk menentukan jenis dari Cushing syndrome. Tes ini dilakukan dengan memberikan 10 μg desmopressin secara intravena lalu dilakukan pemeriksaan ACTH dan kortisol pada serum. Pada Cushing disease, kadar ACTH akan meningkat dan normal pada Cushing syndrome ektopik.[1,4]

Inferior Petrosal Sinus Sampling (IPSS)

IPSS merupakan pemeriksaan standar baku emas dalam membedakan Cushing disease dan Cushing syndrome ektopik. IPSS dapat dilakukan segera setelah MRI atau apabila hasil CRH, tes desmopressin dan CT scan meragukan. IPSS tidak perlu dilakukan apabila hasil MRI pituitari menemukan adenoma berukuran ≥10 mm.[

Prosedur IPSS bersifat invasif dengan memasukkan kateter pada sinus petrosal inferior bilateral sebelum dan sesudah memasukkan CRH. Hasil rasio ACTH sentral dan perifer >2:1 atau rasio >3:1 setelah stimulasi CTH menunjukkan Cushing disease.[1,4]

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

MRI dilakukan untuk menemukan tumor berukuran kecil pada hipofisis. Adanya adenoma berukuran ≥10 mm merupakan konfirmasi untuk Cushing disease, sedangkan ukuran <6-9 mm atau tidak ditemukan adenoma merupakan indikasi terhadap pemeriksaan lanjutan untuk menyingkirkan Cushing syndrome ektopik dan Cushing disease.[1,4]

CT Scan

CT scan dilakukan untuk menemukan kondisi patologis adrenal atau ektopik dengan melakukan pemindaian pada seluruh tubuh (whole body CT scan). Adanya massa adrenal >4-6 cm merupakan sugestif terhadap karsinoma adrenal. Hasil CT scan yang positif, ditambah dengan tes CRH, desmopressin negatif, dan MRI yang negatif akan menyingkirkan dugaan Cushing disease.[1,4]

 

Penulisan pertama oleh: dr. Audric Albertus