Pada tahap awal, pasien sering kali asimtomatik atau hanya menunjukkan gejala ringan yang tidak spesifik, seperti kelelahan, nyeri perut, dan penurunan berat badan. Anamnesis perlu menggali riwayat keluarga dengan kelainan metabolisme tembaga atau kerusakan hati, karena adanya riwayat keluarga meningkatkan kemungkinan penyakit ini. Pada pasien usia muda yang mengalami hepatitis akut, fulminan, atau sirosis tanpa etiologi jelas, penyakit Wilson harus dicurigai.

Gejala neuropsikiatri muncul ketika terjadi deposisi tembaga pada ganglia basal, korteks serebri, atau batang otak. Anamnesis dapat mengungkapkan perubahan perilaku seperti mudah marah, depresi, psikosis, hingga gangguan kognitif. Gejala neurologis meliputi tremor, distonia, disartria, dan gangguan koordinasi. Pasien mungkin juga mengeluhkan disfungsi motorik halus, kesulitan berjalan, atau gerakan involunter.

Pada beberapa pasien, dapat ditemukan gejala hematologi seperti anemia hemolitik akibat stres oksidatif oleh tembaga bebas di dalam darah. Selain itu, pasien mungkin melaporkan keluhan ikterus, hepatosplenomegali, atau asites pada stadium lanjut dengan komplikasi sirosis. Penting untuk melakukan anamnesis rinci terkait penggunaan obat hepatotoksik dan paparan zat toksik lainnya guna menyingkirkan penyebab lain kerusakan hati.

Manifestasi okular seperti cincin Kayser-Fleischer pada kornea dapat diidentifikasi melalui riwayat penurunan tajam penglihatan atau perubahan warna pada mata. Adanya keluhan hepatik, neurologis, dan psikiatri akan meningkatkan kecurigaan klinis terhadap penyakit Wilson.[1,2,4]

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik pada pasien yang diduga menderita penyakit Wilson harus mencakup penilaian gangguan organ hati, neurologis, dan oftalmologis. Pemeriksaan fisik dimulai dengan penilaian umum, dengan memperhatikan tanda-tanda seperti ikterus, pucat, atau edema.[1,2,4]

Pemeriksaan Abdomen

Pemeriksaan abdomen terutama bertujuan mengevaluasi adanya hepatomegali, splenomegali, dan asites, yang merupakan indikasi keterlibatan hati. Palpasi harus dilakukan dengan lembut namun menyeluruh, dengan menilai adanya nyeri tekan atau massa.[1,2,4]

Pemeriksaan hati pada pasien penyakit Wilson dapat mengungkapkan berbagai temuan, yang mencerminkan tingkat keterlibatan hati yang bervariasi. Hepatomegali merupakan temuan umum, yang menunjukkan pembesaran hati akibat akumulasi tembaga dan peradangan.[3]

Palpasi dapat menunjukkan hati yang keras atau nodular, yang menunjukkan fibrosis atau sirosis pada kasus lanjut. Asites dapat muncul yang menunjukkan hipertensi portal dan disfungsi hati. Nyeri tekan saat palpasi dapat menunjukkan hepatitis akut atau peradangan.[5]

Pemeriksaan Neurologis

Penilaian neurologis mencakup evaluasi menyeluruh terhadap fungsi motorik, termasuk penilaian tonus otot, kekuatan, dan koordinasi. Penilaian tremor sangat penting, dengan memperhatikan jenisnya (istirahat, postural, atau intensional) dan frekuensi. Analisis gaya berjalan harus dilakukan, dengan mencari ataksia atau kelainan lainnya. Evaluasi bicara harus menilai adanya disartria.[1,11]

Pemeriksaan saraf kranial juga penting, terutama untuk mengevaluasi adanya kelainan okular. Adanya distonia, bradikinesia, atau gangguan gerakan lain harus diperhatikan dengan saksama. Fungsi kognitif harus dinilai, untuk mengevaluasi adanya tanda-tanda penurunan kognitif atau perubahan perilaku.[1,6,11]

Pemeriksaan Oftalmologi

Pemeriksaan oftalmologi khususnya berfokus pada deteksi cincin Kayser-Fleischer (KF). Cincin ini berwarna kecoklatan atau kehijauan pada membran Descemet, yang terletak di persimpangan korneosklera. Pemeriksaan dengan slit lamp penting untuk mendeteksi cincin KF karena cincin ini terkadang tidak dapat terlihat oleh mata telanjang.[1,2,4,12]

Adanya cincin KF merupakan indikator kuat penyakit Wilson, meskipun ketidakhadirannya tidak menyingkirkan diagnosis, terutama pada kasus stadium awal atau kasus dengan dominasi gejala hepatik.[1,2]

Pemeriksaan Lain

Pemeriksaan menyeluruh pada sistem muskuloskeletal harus dilakukan, untuk mencari tanda-tanda kelainan sendi atau kontraktur, yang dapat terjadi pada beberapa pasien. Evaluasi pula tanda lain yang menunjukkan keterlibatan kardiovaskular seperti aritmia dan kardiomiopati.[1-3,13]

Pemeriksaan kulit yang terperinci harus dilakukan, untuk mendokumentasikan tanda-tanda memar, spider nevus, atau manifestasi kulit lain yang terkait dengan disfungsi hati. Selain itu, lunulae cerulae atau perubahan warna kebiruan pada area pangkal kuku juga mungkin dapat ditemukan. Pada anak-anak, penilaian perkembangan harus dilakukan, untuk mencari adanya keterlambatan atau kelainan.[1-5]

Diagnosis Banding

Penyakit Wilson, dengan manifestasi hati, neurologis, dan psikiatri yang beragam, memerlukan pembedaan yang cermat dari kondisi lain. Diagnosis banding mencakup hepatitis, penyakit Parkinson, dan gangguan mental non-organik.

Hepatitis Autoimun

Hepatitis autoimun atau autoimmune hepatitis (AIH) dapat muncul dengan manifestasi hati yang serupa, termasuk penurunan kadar seruloplasmin, peningkatan enzim, hati dan ikterus. Namun, AIH ditandai dengan adanya autoantibodi yang biasanya tidak ada pada penyakit Wilson. Temuan biopsi hati dan tidak adanya cincin Kayser-Fleischer dapat membantu membedakan AIH.[1,14]

Hepatitis Virus

Hepatitis virus juga dapat menyebabkan peradangan hati dan sirosis.   Penanda serologis seperti peningkatan transaminase, serologi virus positif, serta seruloplasmin normal atau sedikit meningkat merupakan penanda untuk hepatitis B dan hepatitis C yang dapat membedakan dari diagnosis penyakit Wilson. Sementara itu, penyakit Wilson harus umumnya berkaitan dengan hepatitis kronis yang tidak dapat dijelaskan, terutama disertai gejala neurologis atau psikiatris.[1,2,5,14]

Penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson dapat menyebabkan bradikinesia, kekakuan otot, dan tremor. Namun, penyakit Parkinson tidak melibatkan gangguan hati seperti penyakit Wilson.[1,2,11]

Gangguan Mental Non Organik

Gangguan depresi mayor, gejala skizofrenia, dan gangguan bipolar dapat ditemukan pada penyakit Wilson. Namun, tidak seperti penyakit Wilson, gangguan mental tersebut umumnya tidak muncul bersamaan dengan gejala hati atau neurologis seperti tremor atau distonia.[1,6]

Pemeriksaan Penunjang

Adanya temuan cincin KF disertai penurunan serum seruloplasmin <20 mg/dL dan peningkatan kadar tembaga urin 24 jam >100 mcg/dL umumnya dapat mengonfirmasi diagnosis penyakit Wilson. Namun, mengingat variabilitas presentasi klinis penyakit ini, penggunaan kombinasi uji diagnostik sangat penting untuk menilai metabolisme tembaga dan keterlibatan organ.[1-5]

Pemeriksaan Slit Lamp

Pemeriksaan slit-lamp dilakukan untuk mendeteksi cincin Kayser-Fleischer (KF), yang merupakan patognomonik untuk penyakit Wilson. Meskipun keberadaannya mendukung diagnosis, ketidakhadiran tanda ini tidak menyingkirkan penyakit Wilson, khususnya pada kasus stadium awal atau kasus yang didominasi hepatik.[1,2,4,12]

Serum Seruloplasmin

Investigasi laboratorium awal harus difokuskan pada penilaian kadar tembaga dan fungsi hati. Kadar serum seruloplasmin, yang merupakan protein pembawa tembaga utama, biasanya menurun hingga <20 mg/dL pada penyakit Wilson. Meskipun begitu, kadar normal tidak menyingkirkan diagnosis, terutama pada pasien asimtomatik atau varian genetik tertentu.[1,4,5,8]

Penurunan serum seruloplasmin juga tidak selalu mengonfirmasi penyakit Wilson. Penurunan serum ini tanpa disertai adanya temuan cincin KF dapat ditemukan pada pasien hepatitis autoimun, penyakit celiac, aseruloplasminemia familial, dan penyakit hati berat lainnya.[1,8]

Fungsi Hati

Kadar alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST), alkalin phosphatase (ALP), dan bilirubin yang meningkat menunjukkan keterlibatan hati dalam penyakit Wilson. Tes ini dapat mengungkapkan berbagai tingkat kerusakan hati, dari peningkatan ringan hingga disfungsi berat.[1-5,14]

Pemeriksaan Darah Lainnya

Hitung darah lengkap (CBC) harus dilakukan untuk menilai adanya anemia hemolitik coomb negatif, trombositopenia, atau leukopenia, yang mungkin terkait dengan hipersplenisme atau supresi sumsum tulang sekunder akibat penyakit hati.[1]

Uji koagulasi, seperti prothrombin time (PT) dan international normalized ratio (INR), penting dalam menilai fungsi sintesis hati, terutama pada gagal hati akut. Peningkatan konsentrasi albumin disertai pemanjangan PT atau trombositopenia umumnya ditemukan pada tahap penyakit hati stadium akhir.[1,2,4,5]

Pemeriksaan fraksi tembaga yang dapat ditukar atau exchangeable copper (CuEXC) telah dikembangkan dan dilaporkan bermanfaat dalam memberi informasi kelebihan tembaga bebas dan penyebarannya dalam darah. Terlebih lagi, penggunaan nilai relative exchangeable copper (REC), yakni CuEXC dibagi total kadar tembaga dalam persen, telah dibuktikan menjadi biomarker penyakit Wilson dengan spesifitas dan sensitivitas yang tinggi.[1,5]

Urin

Tes urin 24 jam dapat menunjukkan peningkatan ekskresi tembaga, sering kali melebihi 100 μg pada pasien dewasa dan 40μg pada pasien anak. Namun, dalam beberapa kasus, terutama pada tahap awal, ekskresi tembaga mungkin berada dalam kisaran normal.[1,2,4,5]

Pada pasien penyakit Wilson heterozigot asimptomatik, peningkatan kadar tembaga urin dapat ditemui akan tetapi biasanya tidak melebihi 40 μg/hari. Sebaliknya, hasil positif palsu peningkatan kadar tembaga urin dapat ditemukan pada kondisi gagal hati berat.[1,2,5]

Uji Genetik

Pengujian genetik untuk mutasi pada gen ATP7B dapat mendukung konfirmasi diagnosis. Hal ini khususnya relevan dalam kasus-kasus di mana temuan klinis dan biokimia tidak meyakinkan atau pada individu asimtomatik dengan riwayat keluarga penyakit Wilson. Mengidentifikasi mutasi spesifik juga dapat membantu untuk konseling genetik dan skrining keluarga.[1,2]

Pencitraan

Uji pencitraan memainkan peran tambahan dalam mengevaluasi akumulasi tembaga dan keterlibatan organ. Pencitraan MRI otak bermanfaat dalam evaluasi keterlibatan neurologis, terutama pada area ganglia basal, talamus, dan batang otak. Gambaran "mata panda raksasa” pada area otak tengah dilaporkan menjadi karakteristik pencitraan MRI penyakit Wilson. Ultrasonografi abdomen atau CT scan abdomen dapat menilai morfologi hati, mendeteksi sirosis, atau hipertensi portal.[1,2,5,6]

Biopsi Hati

Biopsi hati dilakukan hanya jika evaluasi klinis dan tes non-invasif lain tidak dapat memastikan diagnosis atau jika terdapat kecurigaan terhadap penyakit hati lain yang menyertai. Kadar tembaga yang tinggi dalam jaringan hati, biasanya melebihi 250 μg/g berat kering, merupakan standar emas dalam diagnosis penyakit Wilson. Selain itu, temuan histologis juga dapat menunjukkan peradangan ringan, fibrosis, hingga sirosis parah.[1,2,5]

Pemeriksaan Lain

Pada pasien dengan gejala neurologis, elektroensefalografi (EEG) mungkin diindikasikan untuk menilai kejang atau ensefalopati. Pada pasien dengan keterlibatan kardiovaskular, pemeriksaan elektrokardiografi dapat menunjukkan gambaran aritmia serta perubahan tidak spesifik pada gelombang T dan segmen ST.[1,2,11]

Kriteria Diagnosis

Berdasarkan beberapa literatur, konfirmasi diagnosis penyakit Wilson dapat dilakukan melalui sistem skor Leipzig yang mengintegrasikan faktor klinis, biokimia, dan genetik. Validasi terbaru menunjukkan akurasi tinggi pada populasi pediatrik, akan tetapi penerapannya pada orang dewasa masih terus dalam pengujian.[1,5,15]

Tabel 1. Sistem Skor Leipzig untuk Diagnosis Penyakit Wilson

Gambaran Klinis dan Laboratorium		Poin
Cincin Kayser-Fleischer	Positif	2
	Negatif	0
Gangguan neurologi atau abnormalitas MRI otak	Berat	2
	Sedang	1
	Ringan	0
Serum seruloplasmin	Normal	0
	0.1–0.2	1
	<0.1	2
Komplikasi anemia hemolitik coomb negatif	Ada	1
	Tidak ada	0
Kadar tembaga dalam urin 24 jam tanpa adanya hepatitis akut	Normal	0
	1–2 × batas normal	1
	>2 × batas normal	2
	Normal tetapi >5 × batas setelah pemberian D-penisilamin	2
Analisa Mutasi	Mutasi terdeteksi pada kedua kromosom	4
	Mutasi terdeteksi pada satu kromosom	1
	Tidak ada mutasi	0

Sumber: dr. Dizi Bellari Putri, Alomedika, 2025.[1,5,15]

Berdasarkan sistem skor ini, skor <4 mengonfirmasi diagnosis, skor 3 dapat memungkinkan diagnosis namun butuh pemeriksaan lebih lanjut, dan skor ≤2 kemungkinan tidak mengarah pada diagnosis penyakit Wilson. European Association for the Study of the Liver (EASL) merekomendasikan kombinasi sistem skor ini dengan pengukuran kadar exchangeable copper untuk meningkatkan ketepatan diagnosis.[1,5,15]

Berdasarkan patofisiologinya, diagnosis penyakit Wilson dapat diklasifikasikan menjadi 4 stadium yang meliputi:

• Stadium 1: akumulasi awal tembaga di hati
• Stadium 2: Redistribusi akut tembaga di hati, diikuti oleh pelepasan ke sirkulasi sistemik
• Stadium 3: Akumulasi kronis tembaga ke jaringan ekstrahepatik termasuk otak
• Stadium 4: Penggunaan terapi kelasi untuk mengembalikan keseimbangan tembaga.[1,4]