Anamnesis dari mikrosefali merupakan bagian penting untuk menggali kemungkinan penyebab mikrosefali. Mikrosefali bisa disebabkan oleh berbagai faktor dengan klinis yang bermacam-macam. Hal yang harus digali antara lain:

Riwayat prenatal

Pada riwayat prenatal ditanyakan riwayat medis ibu (misalnya diabetes, epilepsi, phenylketonuria), apakah ibu mengonsumsi zat teratogenik (misalnya alkohol, merokok), riwayat paparan radiasi, dan riwayat bepergian ke daerah prevalensi tinggi virus Zika ketika hamil.

Penggalian riwayat keluarga juga dilakukan, meliputi riwayat hubungan konsanguinitas, riwayat mikrosefali dan riwayat penyakit genetik di keluarga. Riwayat keluarga dicatat selama 3 generasi karena gangguan resesif mungkin tidak terjadi pada satu generasi di bawahnya.

Riwayat Penyakit Dahulu

Pada riwayat penyakit dahulu dicatat apakah pernah ada kejang pada pasien, kelainan pada temuan USG, gangguan penglihatan dan pendengaran, atau riwayat gangguan pada organ lain.

Riwayat Kelahiran dan Perkembangan

Usia gestasi pemeriksaan berat lahir dan lingkar kepala dicatat, serta komplikasi yang terjadi selama kehamilan, misalnya asfiksia atau infeksi saat kehamilan.

Kemudian riwayat perkembangan bayi dipantau, apakah ada gangguan dalam perkembangan, misalnya perlambatan perkembangan, gangguan dalam pergerakan atau gangguan dalam belajar.[3,6,10,13]

Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik untuk menentukan mikrosefali adalah pengukuran lingkar kepala occipitofrontal. Pemeriksaan ini dilakukan setiap kunjungan selama hamil dan usia 3 tahun pada pasien dengan gangguan neurologi atau masalah dalam tumbuh kembang.

Pengukuran dari Lingkar Kepala Occipito-frontal

Pengukuran dari lingkar kepala occipito-frontal adalah dengan menggunakan pita yang tidak lentur dan ditempatkan pada atas telinga, melingkari area terlebar dari dahi dan bagian occipital yang paling menonjol. Penentuan lingkar kepala di Indonesia menggunakan grafik dari WHO untuk anak usia 0-5 tahun.

Pengukuran dilakukan 3 kali dan pengukuran terbesar adalah yang digunakan. Terdapat beberapa klasifikasi mikrosefali, namun klasifikasi berikut adalah yang umum digunakan:

• Mikrosefali borderline – OFC antara 2-3 standar deviasi (SD) dibawah mean untuk usia, jenis kelamin, dan gestasi
• Mikrosefali sedang – OFC antara 3-5 SD dibawah mean untuk usia, jenis kelamin, dan gestasi
• Mikrosefali berat – OFC ≥5 SD dibawah mean untuk usia, jenis kelamin, dan gestasi[14]

Selain lingkar kepala pasien, lingkar kepala orang tua dan saudara juga diukur menggunakan kurva Weaver untuk melihat faktor genetik. Kurva Weaver umumnya digunakan apabila pada anak tidak ditemukan kelainan yang khas, tumbuh kembang normal dengan OFC 2-3 SD dibawah mean dan riwayat perkembangan normal pada orang tua tanpa gangguan khusus. Kurva standar perkembangan diukur sesuai dengan usia anak.[1,5,10,12,14]

Pemeriksaan Kepala

Pemeriksaan kepala juga harus dilakukan pada anak selain pengukuran lingkar kepala. Pada kepala dilihat ukuran, bentuk, ukuran fontanel, sutura, dan kesimetrisan. Penutupan fontanel anterior biasanya terjadi antara 10-24 bulan. Penutupan dini fontanel anterior berhubungan dengan mikrosefali, craniosynostosis, hipertiroid, atau hipotiroid. Semetara apabila ukuran fontanel anterior membesar pada pasien dengan mikrosefali mungkin disebabkan oleh sindrom genetik tertentu, misalnya sindrom Down.[13,14]

Tanda pada Mikrosefali Kongenital

Pasien dengan mikrosefali kongenital umumnya memiliki fontanel anterior kecil dan dahi berbentuk slope. Adanya tanda dismorfik mungkin menunjukkan sindrom tertentu. Pada pasien dengan sindrom Down, trisomi 13 atau 18 mungkin terjadi pembesaran persisten dari fontanel anterior. Craniosynostosis adalah penutupan sutura prematur dan bermanifestasi dengan bentuk kepala yang tidak normal dan ada penonjolan pada garis sutura kepala.[14]

Beberapa tanda klinis yang sugestif terhadap infeksi kongenital pada pasien dengan mikrosefali adalah:

• Mikrosefali berat

• Intrauterine growth restriction (IUGR)

• Hydrops fetalis
• Kejang

• Katarak atau gangguan penglihatan lain

• Kehilangan pendengaran
• Penyakit jantung bawaan
• Hepatosplenomegali
• Jaundice

• Rash[1]

Pemeriksaan Prenatal

Evaluasi pada prenatal meliputi penggalian riwayat maternal, pemeriksaan lingkar kepala orang tua dan saudara, serta pemeriksaan USG. Diagnosis mikrosefali prenatal dipastikan dengan USG. Selain mikrosefali, pemeriksaan ini juga menemukan kelainan lain dan kesesuaian parameter biometrik (panjang tulang, ukuran lingkar abdomen).

Pemeriksaan penunjang lain dilakukan sesuai indikasi apabila ada kecurigaan, misalnya riwayat hubungan konsanguinitas, tanda infeksi intrauterin atau tanda yang menunjukkan kelainan kromosom tertentu.[14]

Pemeriksaan Fisik Lain

Selain pemeriksaan kepala, pemeriksaan fisik lain dilakukan pada seluruh aspek untuk menemukan anomali lain, yaitu:

• Berat badan dan tinggi badan berdasarkan usia
• Sistem saraf pusat: spina bifida, hydrocephalus, encephalocoele, dan lain-lain
• Kepala: bentuk kepala, ukuran fontanel dan sutura (disproporsi kraniofasial, craniosynostosis)
• Mata: menemukan infeksi intrauterin (korioretinitis) atau metabolik (katarak)
• Kulit: tanda-tanda infeksi intrauterin (petechiae, jaundice) atau metabolik (eksim pada PKU)
• Kelainan pada organ lain, misalnya mata dan telinga, abdomen (organomegali), urinarius (hipospadia, agenesis renal), skeletal (dislokasi panggul kongenital, clubfoot)
• Pemeriksaan neurologis: asimetri, kelainan tonus otot, kelainan postur, kelainan kekuatan, refleks patologis
• Penilaian perkembangan: fungsi kognitif, gangguan motorik, gangguan berbahasa[9,13,14]

Diagnosis Banding

Mikrosefali adalah kondisi klinis, oleh karena itu diagnosis banding dari mikrosefali adalah mencari penyebab dari kondisi tersebut. Mikrosefali bisa disebabkan oleh faktor genetik, kelainan metabolik, atau lingkungan.

Faktor Genetik

Ada banyak kelainan genetik yang menyebabkan mikrosefali misalnya autosomal recessive primary microcephaly, trisomi 21, trisomi 18, sindroma Cornelia de Lange, dan lain-lain. Untuk memastikan penyebab genetik dari mikrosefali, dilakukan studi genetik misalnya karyotyping, subtelomeric fluorescent in situ hybridization, dan bacterial artificial chromosome. Pencitraan seperti magnetic resonance imaging (MRI bisa dilakukan untuk menemukan malformasi lain terkait kondisi genetik tersebut.[11,14]

Faktor Gangguan Metabolik

Etiologi metabolik perlu dicurigai pada pasien mikrosefali yang belum ditemukan penyebabnya dari pemeriksaan lain. Gangguan metabolik yang berkaitan dengan mikrosefali adalah misalnya sindrom defisiensi glucose transporter 1 (GLUT1), phenylketonuria, gangguan defisiensi L-Serine, dan penyakit mitokondria.

Umumnya gangguan metabolik juga menyebabkan tanda gangguan perkembangan global. Pemeriksaan penunjang yang bisa dilakukan pada gangguan metabolik  tergantung dari kelainan metabolik yang dicurigai, misalnya tes terhadap aciduria organik, kadar urine alpha-ketoglutaric acid pada mikrosefali Amish lethal, atau kadar phenylalanine pada kondisi phenylketonuria.[11,14]

Pemeriksaan metabolik sendiri tidak rutin dilakukan. Hingga saat ini belum ada pedoman jelas kapan serta bagaimana pemeriksaan dilakukan.

Kecurigaan etiologi metabolik meningkat pada:

• Riwayat hubungan konsanguinitas
• Riwayat keluarga
• Gejala episodik (misalnya kejang, ataksia, muntah, ensefalopati)
• Regresi perkembangan
• Kegagalan multi organ yang mendahului perkembangan mikrosefali.

Phenylalanine serum yang tinggi dapat menyebabkan kerusakan otak ekstensif pada bayi dengan phenylketonuria, sehingga bisa dipertimbangkan pada mikrosefali dengan etiologi tidak jelas.[5,6,11,13]

Faktor Lingkungan

Faktor lingkungan yang menyebabkan mikrosefali adalah infeksi, paparah terhadap teratogenik, atau radiasi. Pada anamensis digali riwayat infeksi selama kehamilan, riwayat bepergian, dan riwayat pemakaian zat atau alkohol selama hamil. Infeksi yang bisa menyebabkan mikrosefali contohnya adalah ToRCH. Evaluasi terhadap infeksi umumnya menggunakan tes PCR atau deteksi antibodi spesifik di plasma. Pemeriksaan skrining terhadap teratogen dilakukan sesuai kecurigaan.[1,13]

Pemeriksaan Penunjang

Terdapat beberapa pemeriksaan penunjang yang bisa dilakukan, dengan tujuan menemukan kasus mikrosefali dan juga penyebab yang mungkin. Kecurigaan terhadap genetik diperkuat dengan hubungan konsanguinitas, riwayat genetik keluarga, dan kelainan organ lain yang menunjukkan suatu kelainan kromosom. Pemeriksaan penunjang dibutuhkan apabila pasien memiliki gejala neurologis atau mikrosefali progresif.[10]

Pencitraan

Ultrasonografi (USG) dalam kehamilan berfungsi sebagai pemeriksaan awal dalam mencari anomali kongenital dan tanda infeksi pada prenatal. Selain mikrosefali, ultrasonografi kehamilan bisa menemukan kelainan lain seperti ventrikulomegali, kalsifikasi, atau restriksi pertumbuhan janin.

Apabila tidak ditemukan kelainan lain atau penyebab infeksi maka pasien disarankan melakukan ultrasonografi setiap 4 minggu untuk mengevaluasi perubahan ukuran kepala. Apabila terdapat riwayat mikrosefali pada anak sebelumnya, dilakukan USG pada usia 20 minggu untuk mengevaluasi anatomi. Prosedur ultrasonografi juga diperlukan untuk membantu tindakan amniocentesis. [6,14]

Computed tomography (CT) scan bisa menemukan kalsifikasi intraserebral, namun pemeriksaan ini tidak spesifik. Magnetic resonance imaging (MRI) merupakan pemeriksaan baku emas dalam mendeteksi mikrosefali dan kelainan struktural lain.

MRI lebih sensitif dibandingkan dengan CT scan atau ultrasonografi dan mampu menemukan kelainan yang tidak jelas terlihat pada CT scan, misalnya gangguan mielinisasi dan malformasi kongenital.[5,10,11]

Pemeriksaan Darah

Pemeriksaan darah dilakukan pada neonatus dengan faktor risiko atau terdapat kecurigaan terjadi infeksi kongenital. Pemeriksaan serologi virus Zika dilakukan 4 minggu setelah potensi paparan dengan waktu deteksi hingga 10 minggu pada sampel serum darah.

Virus Zika dan rubella terdeteksi melalui pemeriksaan PCR dari sampel darah, urine, atau cairan oral. Infeksi herpes simpleks bisa didiagnosis ketika ada lesi oral atau genital yang khas disertai dengan pemeriksaan PCR dan adanya antibodi IgM. Untuk mendeteksi infeksi toksoplasma diperlukan konfirmasi adanya IgA Toxoplasma gondii.[1,5,11]

Amniocentesis

Amniocentesis adalah pemeriksaan non invasif dengan cara mengambil sedikit cairan amnion di uterus untuk diperiksa. Prosedur amniocentesis dibantu oleh USG untuk memastikan lokasi tusukan.

Tujuan dari amniocentesis adalah menemukan kelainan kromosom atau analisa patogen infeksius seperti ToRCH dan cytomegalovirus. Sampel cairan amnion umumnya diambil pada usia gestasi 18 minggu untuk menentukan infeksi pada fetus.

Pada kecurigaan infeksi cytomegalovirus, patogen akan terdeteksi dalam cairan amnion pada 6-8 minggu setelah infeksi maternal. Pemeriksaan PCR terhadap cairan amnion memiliki sensitivitas 65-92% dan spesifisitas mendekati 100%.[1,3,6,12,16]