Patofisiologi refeeding syndrome atau RFS dimulai saat pasien masuk dalam periode kekurangan nutrisi atau malnutrisi, yang menyebabkan kebutuhan energi tergantung pada sisa cadangan energi yang tersedia dalam tubuh. Kondisi malnutrisi lebih jauh kemudian menyebabkan deplesi elektrolit, terutama fosfat, kalium, dan magnesium. Lalu, pemberian nutrisi secara cepat menyebabkan perubahan kondisi katabolik menjadi kondisi anabolik.

Deplesi elektrolit terjadi akibat peningkatan sekresi insulin sebagai respons terhadap peningkatan glukosa dalam tubuh saat pemberian nutrisi. Peningkatan insulin ini menyebabkan fosfat dan kalium bergerak ke ruang intraseluler karena ada fosforilasi glukosa pada saat glikolisis dan stimulasi Na-K adenosine triphosphatase. Akibatnya, kadar fosfat dan kalium ekstraseluler berkurang.[1,3]

Fosfat merupakan unsur penting bagi cadangan energi utama dalam tubuh (adenosine trifosfat atau ATP). Saat malnutrisi berlanjut, cadangan fosfat akan terus digunakan untuk memproduksi ATP, sehingga dapat memperberat penurunan kadar fosfat.[1,2]