Polymyxin B sebagai Kation

Kation polymyxin B akan berinteraksi secara elektrostatik dengan lipopolisakarida yang berada di bagian luar membran sel bakteri gram negatif. Lipopolisakarida pada bakteri distabilisasi oleh ion Ca(2+) dan Mg(2+). Kation akan berinteraksi dengan ion tersebut sehingga terjadi ketidakstabilan membran sel dan menyebabkan konten intraselular bakteri keluar.[1-3]

Aktivitas Antiendotoksin Polymyxin B

Mekanisme kedua diperantarai oleh aktivitas antiendotoksin yang dimiliki oleh polymyxin B. Aktivitas ini dipicu oleh ikatan antara komponen lipid A pada polymyxin B dengan molekul lipopolisakarida dan menyebabkan netralisasi endotoksin.[1-3]

Mekanisme Farmakodinamik Lain yang Masih dalam Penelitian

Mekanisme lain yang masih dalam penelitian adalah adanya hambatan enzim respiratori yang vital untuk bakteri oleh polymyxin B. Enzim yang dihambat adalah NADH-quinon oksidoreduktase tipe II (NDH-2) yang terletak pada membran bagian dalam bakteri.[1-3]

Farmakokinetik

Administrasi melalui rute oral tidak menyebabkan absorpsi obat. Polymyxin B diduga dikeluarkan terutama melalui ginjal.[1-3]

Absorpsi

Polymyxin B per oral tidak menyebabkan absorpsi sehingga pemberian secara oral tidak disarankan. Absorpsi polymyxin B topikal juga sangat minim dikarenakan afinitas yang tinggi pada membran sel. Absorbsi tercepat dari polymyxin B adalah melalui pemberian intramuskular dan intravena dengan konsentrasi puncak plasma tercapai dalam 2 jam.[3,7]

Distribusi

Volume distribusi dari polymyxin B adalah sekitar 34,3–47,2 L. Sebanyak 79-92% polymyxin B terikat pada protein.

Ketika diberikan dalam dosis klinis, rerata konsentrasi serum maksimum (Cmax) polymyxin B adalah stabil antara 2–14 mcg/mL. Waktu paruh obat polymyxin B adalah 9-11,5 jam. Polymyxin B tidak dapat penetrasi ke cairan serebrospinal, cairan sinovial, humor aqueous pada mata, ataupun melewati plasenta, meskipun terdapat inflamasi.[1,3]

Metabolisme

Metabolisme polymyxin B sampai sekarang belum diketahui secara pasti. Terdapat studi yang menunjukkan bahwa <1% polymyxin B yang dieliminasi melewati ginjal dan ditemukan belum termetabolisme. Polymyxin B juga ditemukan pada empedu, dan belum melewati proses metabolik.[7,8]

Eliminasi

Polymyxin B dieliminasi utamanya melalui absorpsi tubulus renal dan jalur non-renal. Polymyxin B secara primer dieliminasi melalui ginjal dan sebanyak 60% polymyxin ditemukan di urin. Estimasi klirens dari polymyxin adalah 2,37–2,5 L/jam.[1,3,7]

Resistensi

Pembentukan resistensi polymyxin dihubungkan dengan terjadinya mutan resisten polymyxin yang mengakibatkan retardasi pertumbuhan, penurunan regulasi ekspresi protein, dan penurunan virulensi bakteri in vitro dan in vivo.  Mekanisme paling sering adalah terjadinya perubahan lipopolisakarida (LPS), yang merupakan target pengikatan awal polymyxin.

Ini umumnya disebabkan oleh mutasi pada dua komponen, yakni PmrA/PmrB dan PhoP/PhoQ. Resistensi telah dilaporkan terjadi pada beberapa bakteri, seperti Salmonella enterica, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Acinetobacter baumannii, dan Pseudomonas aeruginosa.

Mekanisme resistensi baru yaitu dengan mutasi gen mgrB telah dilaporkan terjadi pada K. pneumoniae. Mutasi gen mgrB ini menyebabkan de-represi dari sistem PhoP/PhoQ, yang meningkatkan modifikasi lipid A. Pada bakteri Acinetobacter baumannii, resistensi polymyxin telah dilaporkan terjadi dikarenakan hilangnya LPS secara menyeluruh. Hal ini ditemukan dikarenakan mutasi tiga gen, yaitu lpxA, lpxC, dan lpxD.[2,10]

 

Penulisan pertama oleh: dr. Shofa Nisrina Luthfiyani