Clozapine merupakan antipsikosis pertama yang memiliki risiko sindrom ekstrapiramidal (EPS) minimal. Gejala EPS yang sering ditemukan adalah tremor, rigiditas, akathisia, dan disatria.

Efek samping yang banyak ditemukan akibat penggunaan clozapine adalah:

• Efek samping umum: mengantuk/sedasi, peningkatan berat badan, pandangan kabur, fatigue, demam, bibir kering
• Efek samping neurologi: pusing, sinkop, gangguan regulasi suhu, berkeringat
• Efek samping kardiovaskular: takikardia, perubahan EKG, hipertensi, hipotensi ortostatik

• Efek samping gastrointestinal: konstipasi, mual, muntah, anoreksia

• Inkontinensia urine atau retensi urine[1,2,10,13,14]

Agranulositosis

Efek samping obat yang paling dikhawatirkan dari akibat clozapine adalah timbulnya agranulositosis. Kurang lebih 1-2% pasien yang mendapatkan clozapine mengalami agranulositosis dan 3% mengalami neutropenia. Mekanisme pasti terjadinya agranulositosis dan neutropenia akibat pemberian clozapine masih belum diketahui.

Risiko terjadinya agranulositosis dan neutropenia paling besar terjadi pada minggu 6-18 setelah inisiasi pemberian clozapine, sehingga diperlukan monitoring hitung darah lengkap selama periode ini. Risiko agranulositosis bertambah seiring umur sedangkan risiko neutropenia menurun seiring umur.

Skrining terhadap risiko agranulositosis berupa pemeriksaan darah lengkap harus dilakukan setiap minggu hingga 18 minggu setelah inisiasi obat, dilanjutkan dengan skrining setiap 2 minggu untuk tahun pertama, lalu setiap bulan. Hentikan obat jika leukosit di bawah 3000/mm3 atau neutrofil di bawah 2000/mm3.[1,2,10,13]

Hiperpireksia

Clozapine juga diketahui bisa menginduksi hiperpireksia. Efek samping ini ditemukan pada kurang lebih 5% pasien yang mendapatkan clozapine dengan puncak insidensi pada 3 minggu pertama terapi. Untuk menyingkirkan diagnosis infeksi dan sindrom neuroleptik maligna, sebaiknya dilakukan pemeriksaan laboratorium bila pasien yang mendapatkan clozapine mengalami demam tinggi.[1,2,10,13]

Kejang

Efek samping lainnya adalah kejang. Clozapine, terutama pada dosis tinggi, dapat menurunkan ambang batas kejang. Karena itu terapi dengan clozapine sebaiknya selalu menggunakan dosis efektif paling kecil.[1,2,10,13]

Gangguan Kardiovaskular

Penggunaan clozapine juga berhubungan dengan gangguan kardiovaskular, termasuk emboli paru, miokarditis, dan kematian mendadak, terutama pada 2 bulan pertama terapi. Adanya komplikasi kardiovaskular ditunjukkan oleh adanya takikardia persisten ketika istirahat, palpitasi, aritmia, nyeri dada, dan tanda-tanda gagal jantung. Oleh karena itu, skrining terhadap gangguan kardiovaskular harus dilakukan sebelum memulai terapi, dan dilanjutkan secara berkala setiap tahunnya.[1,2,10,13]

Gangguan Gastrointestinal

Clozapine bisa memperlambat peristaltik dan menimbulkan obstruksi saluran pencernaan. Obstruksi bisa berkembang menjadi ileus paralitik yang fatal. Tanda-tanda seperti distensi abdominal, nyeri abdomen, dan muntah setelah terapi dengan clozapine patut dicurigai sebagai tanda-tanda ileus.[1,2,10,13]

Gangguan Metabolik

Penggunaan clozapine berhubungan dengan hiperglikemia, gangguan toleransi glukosa, dan ketoasidosis diabetik. Kurang lebih sepertiga pasien mulai mengalami depresi setelah 5 tahun terapi dengan clozapine, namun ada juga yang mengalaminya dalam 6 bulan pertama terapi. Tanda-tanda hiperglikemia selama terapi dengan clozapine harus diwaspadai.[1,2,10,13]

Interaksi Obat

Interaksi obat dari penggunaan clozapine bersamaan dengan obat-obatan lain dapat terjadi. Clozapine merupakan substrat untuk banyak isozim sitokrom P450, khususnya CYP1A2, CYP3A4, dan CYP2D6, sehingga penggunaan bersamaan antara clozapine dengan obat-obatan penginduksi atau penghambat enzim tersebut dapat mempengaruhi perubahan konsentrasi plasma.[1,2,10,13]

Meningkatkan Konsentrasi Plasma

Penggunaan bersama clozapine dengan inhibitor CYP1A2 dapat meningkatkan kadar clozapine dalam plasma yang berpotensi menyebabkan reaksi yang merugikan. Direkomendasikan untuk mengurangi dosis clozapine menjadi sepertiga dari dosis awal apabila digunakan bersama dengan inhibitor CYP1A2 yang kuat, seperti fluvoxamine, ciprofloxacin, atau enoxacin.

Kontrasepsi oral dan kafein termasuk inhibitor CYP1A2 sedang atau lemah, sehingga diperlukan monitoring ketika clozapine digunakan bersama dengan inhibitor tersebut dan dapat dipertimbangkan untuk mengurangi dosis clozapine.

Selain itu, penggunaan bersamaan dengan clozapine dengan inhibitor CYP2D6 atau CYP3A4  juga dapat meningkatkan kadar clozapine dalam plasma sehingga dapat dipertimbangkan mengurangi dosis clozapine. Contoh obat adalah cimetidine, escitalopram, erythromycin, paroxetine, bupropion, dan fluoxetine.[1,2,10,13]

Menurunkan Konsentrasi Plasma

Penggunaan bersamaan clozapine dengan obat yang menginduksi CYP1A2 atau CYP3A4 dapat menurunkan konsentrasi plasma clozapine yang mengakibatkan penurunan efektivitas clozapine. Penginduksi CYP3A4 yang kuat termasuk carbamazepine, phenytoin, dan rifampicin.[1,2,10,13]

Risiko Toksisitas

Penggunaan bersamaan clozapine dan obat lain dengan aktivitas antikolinergik, seperti benztropin dan siklobenzaprin, dapat meningkatkan risiko toksisitas antikolinergik dan efek samping pada gastrointestinal yang berat terkait dengan hipomotilitas. Tidak direkomendasikan penggunaannya secara bersamaan.[1,2,10,13]

Perpanjangan Interval QT

Perhatian khusus saat penggunaan bersamaan obat clozapine dengan obat-obatan yang dapat memperpanjang interval QT atau menghambat metabolisme dari clozapine. Beberapa obat-obatan yang menyebabkan perpanjangan QT, antara lain:

• Antipsikotik spesifik: ziprasidone, iloperidone, chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine, droperidol, dan pimozide
• Antibiotik spesifik: erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, dan procainamide
• Antiaritmia Kelas III: amiodarone, sotalol
• Lainnya: pentamidine, levomethadyl acetate, metadon, halofantrine, mefloquine, dolasetron mesylate, probucol, atau tacrolimus.[1,2,10,13]

Lainnya

Beberapa interaksi lainnya yang terjadi, antara lain peningkatan risiko sindrom neuroleptik maligna jika digunakan bersamaan dengan lithium.

Risiko kejang meningkat  dengan penggunaan bersamaan asam valproat.

Risiko myelosupresi meningkat dengan antipsikotik kerja lama. Interaksi antara clozapine dengan alkohol juga dapat memicu potensi sedasi sehingga harus dihindari penggunaannya bersamaan.[1,2,10,13]

 

 

Penulisan pertama oleh: dr. Irwan Supriyanto PhD SpKJ