Pada pasien dengan CFS, seringkali ada peristiwa yang memicu timbulnya atau memperparah gejala. Pemicu yang paling sering adalah infeksi seperti COVID-19 dan mononukleosis, namun bisa juga faktor noninfeksi seperti operasi atau kehamilan.

Keluhan utama biasanya adalah gejala-gejala mirip influenza yang bertahan lama, gangguan tidur, sulit berpikir, kelelahan yang nyata, tidak dapat berdiri lama, dan kesulitan untuk beraktivitas normal. Gejala bisa berkembangan dalam hitungan jam sampai hari, namun ada juga pasien dengan gejala yang berkembang dalam beberapa minggu sampai bulan.[1]

Post Exertional Malaise

Pada anamnesis juga perlu ditanyakan gejala-gejala kunci CFS untuk menyingkirkan kemungkinan diagnosis fisik atau mental lainnya. Keluhan utama CFS adalah kelelahan, terutama setelah melakukan aktivitas fisik atau mental yang disebut post exertional malaise (PEM). Gejala ini umumnya dikeluhkan sebagai perburukan gejala dan penurunan fungsi lebih jauh pasca aktivitas. Pada pasien CFS, olah raga teratur umumnya akan memperburuk gejala.[1,3]

Gangguan Tidur

Gejala lainnya adalah gangguan tidur, bisa berupa sulit untuk jatuh tidur atau mudah terbangun. Meskipun gangguan tidur ini telah berhasil diobati, umumnya pasien tetap merasa tidak bugar ketika bangun.[1,3]

Gangguan Kognitif

Selain itu, pasien juga sering mengeluhkan gangguan kognitif berupa penurunan kecepatan berpikir, namun hal ini tidak berhubungan dengan gangguan tidur yang dialami. Gejala ini umumnya terlihat jelas ketika pasien menghadapi deadline, tugas yang tak kenal henti, atau banyak tugas bersamaan. Umumnya kemampuan motorik, verbal, dan global reasoning tidak mengalami masalah. Pasien biasanya mengeluhkan sulit mengikuti percakapan, membaca buku, mengikuti instruksi, atau mengingat kata-kata yang baru saja diucapkan.[1,3]

Gangguan Sistem Saraf Otonom

Pada pasien juga perlu ditanyakan keluhan akibat gangguan pada sistem saraf otonom, misalnya hipotensi ortostatik, kepala terasa melayang, denyut nadi tidak teratur, sesak nafas, dan palpitasi.[1,3,7]

Keluhan Lain

Keluhan lain yang perlu ditanyakan adalah adanya nyeri otot, nyeri sendi tanpa disertai peradangan, nyeri kepala, nyeri tenggorokan. Keluhan lainnya adalah adanya pembengkakan kelenjar limfe, masalah saluran pencernaan, alergi atau sensitivitas terhadap makanan atau stimulus sensori, dan kelemahan otot.[3]

Pemeriksaan Fisik

Pada hampir 95% pasien dengan CFS, perubahan posisi akan memicu gejala ortostatik. Karenanya, pemeriksaan fisik biasanya akan menunjukkan hal-hal berikut:

• Detak jantung yang abnormal dan perubahan tekanan darah pada posisi berdiri dan tilt table test

• Penurunan 25% aliran darah ke otak pada posisi berdiri atau dari duduk ke berdiri
• Penurunan indeks stroke volume dan indeks kardiak yang tidak dipengaruhi oleh tingkat aktivitas
• Hipokapnea ortostatik dan penurunan volume darah[1]

Diagnosis Banding

Diagnosis banding CFS adalah fatigue yang menyertai berbagai penyakit infeksi. CFS juga bisa timbul pasca penyakit infeksi, misalnya infeksi mononukleosis, giardiasis, atau virus corona.[1]

Kelainan Endokrin/Metabolik

Yang bisa menjadi diagnosis banding CFS dalam kelompok ini adalah insufisiensi adrenal, hiperkortisolisme, hipertiroid atau hipotiroid, diabetes, dan hiperkalsemia. Gangguan ini bisa dibedakan dari CFS dengan pemeriksaan laboratorium yang sesuai.[1,7]

Penyakit Rheumatoid

Diagnosis banding CFS pada kelompok ini adalah systemic lupus eritematosus (SLE), rheumatoid arthritis, polimiositis, dan polimialgia reumatika. Pembeda dari CFS adalah ditemukannya kelainan organik dan penanda laboratorium yang sesuai, misalnya rheumatoid factor ataupun antinuklear antibodi (ANA).[1,7]

Penyakit Infeksi

Penyakit infeksi dapat memberikan gejala malaise dan fatigue yang menyerupai CFS. Misalnya pada HIV, penyakit Lyme, hepatitis B, tuberkulosis, giardiasis, coccidioidomycosis, dan sifilis. Pada kondisi penyakit infeksi tersebut akan ditemukan penanda infeksi oleh patogen yang khusus, misalnya saja penurunan CD4 pada pasien HIV ataupun HBsAg pada hepatitis B.[1,7]

Gangguan Mental dan Gangguan Tidur

Ansietas, depresi, dan gangguan bipolar bisa memiliki gejala yang mirip dengan CFS,  namun tanpa disertai gejala-gejala fisik dan neurologis CFS. Gangguan tidur yang bisa mempunyai gejala mirip CFS adalah sleep apnea, narkolepsi, dan periodic limb movement disorder.[1]

Gangguan Kardiovaskular dan Hematologi

Penyakit kardiovaskular yang bisa menjadi diagnosis banding CFS adalah kardiomiopati, penyakit jantung koroner, hipertensi pulmonal, penyakit katup jantung, dan aritmia. Gangguan hematologi yang mempunyai gejala mirip CFS adalah anemia dan overload besi.[1]

Penyakit lainnya

Penyakit lain yang menjadi diagnosis banding CFS adalah penyalahgunaan zat, intoksikasi logam berat, paparan mycotoxin, efek samping obat, malignansi, obesitas, asthma, penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), dan sindrom athletic overtraining.[1,7]

Pemeriksaan Laboratorium

Tidak ada pemeriksaan laboratorium standar untuk pasien dengan CFS, namun sering ditemukan adanya penurunan aktivitas sel NK (natural killer) dibandingkan subyek normal. Hal ini mungkin berhubungan dengan seringnya gejala CFS mengikuti adanya infeksi. Pada sebagian kasus CFS, pemeriksaan laboratorium tidak mengungkapkan adanya abnormalitas.[5]

Pemeriksaan laboratorium dan penunjang lain dapat dilakukan untuk menyingkirkan diagnosis banding. Sebagai contoh adalah pemeriksaan rheumatoid factor, kadar hemoglobin, pemeriksaan kortisol 4 poin (bangun tidur, tengah hari, jam 4 sore, dan sebelum tidur), antinuclear antibodi, profil hormon tiroid, fungsi hepar, fungsi ginjal, dan urinalisis.[1,9]

Kriteria Diagnosis

Kriteria diagnosis yang dahulu sering digunakan untuk CFS adalah kriteria Fukuda. Namun, saat ini sudah digunakan kriteria diagnosis terbaru, yaitu Kriteria diagnosis CFS oleh US National Academy of Medicine (NAM):

• Adanya gangguan dalam fungsi yang disertai oleh fatigue, post exertional malaise (PEM), tidur yang tidak menyegarkan, dan salah satu dari gangguan kognitif atau intoleransi ortostatik
• Gejala-gejala ini setidaknya dalam intensitas sedang dan bertahan setidaknya dalam 50% waktu dalam periode 6 bulan
• Faktor penting lainnya mencakup infeksi pada periode perionset, nyeri yang menyebar, dan gangguan pada aktivitas sel natural killer

• Gejala tambahan bisa berupa gejala-gejala flu like, misalnya nyeri tenggorokan dan pembengkakan kelenjar limfe. Gejala tambahan lain dapat berupa hipersensitivitas terhadap stimulus eksternal, misalnya makanan, bau, cahaya, suara, sentuhan, dan bahan kimia. Pasien juga bisa mengalami kerentanan terhadap infeksi, gangguan penglihatan, gejala-gejala di saluran cerna dan genitourinari, masalah dengan pernapasan, dan masalah termoregulasi[1]

PEM adalah gejala yang dianggap patognomonik, yaitu perburukan gejala setelah aktivitas fisik atau mental ringan, yang terjadi dalam 12-48 jam setelahnya, dan bisa berlangsung selama berhari-hari atau bahkan minggu.[3]